[发明专利]依前列醇冻干粉及其制备方法

说明书

本发明公开了一种稳定的冻干组合物，较现有技术稳定性明显提高，其复溶后在室温25℃使用时间长达14小时。该组合物成分包括依前列醇或其盐，赋形剂，缓冲剂，渗透压调节剂，pH值调节剂。还公开了该组合物的制备方法。

技术领域

本发明涉及稳定的依前列醇组合物。该组合物稳定性显著提高，其复溶后在室温25℃使用时间(含量降低10％)长达14小时。

背景技术

依前列醇，又名前列环素(PGX)，前列腺素I₂(PGI₂)本品是血管内皮产生的一种天然的前列腺素。具有舒张血管、降低血压及抗血小板聚集、止血栓形成的作用。为血管内皮细胞产生的花生四希酸的代谢产物，能抑制血小板聚集，对冠脉、全身血管和肺血管有强烈舒张作用。其临床适应症为：用于不稳定型心绞痛、心肌梗死、顽固性心衰、外周血管痉挛性疾病及肺动脉高压。其抗血小板聚集作用用于防止血栓形成。用于治疗某些心血管疾病和血液透析时(比肝素更为安全，应用于肝素有出血风险时)作为抗凝剂；末梢血管病如雷诺病，用药时明显减少发作次数和发作时间；也用于血小板消耗综合征及减少血小板在体外循环中的损失等。不良反应静注速度超过每分钟10μg/kg，出现头痛、腹部不适、高血压等，超过20μg/kg可出现血压下降、心率减慢，甚至晕厥。不良反应发生率与剂量相关。静滴时不良反应由面部潮红、头痛、不安、焦虑、呕吐、腹部不适、低血压和心动过缓等。

目前已上市剂型为粉针剂每支包含0.5mg或1.5mg依前列醇，3.76mg甘氨酸，2.93mg氯化钠和50mg甘露醇。还可加入氢氧化钠用于调节pH值。另外还配有无菌稀释剂，含有94mg甘氨酸，73.5mg氯化钠，氢氧化钠(调节pH值)，注射用水加至50ml。复溶后溶液pH值为10.2～10.8。

依前列醇在热、酸、氧化条件下极不稳定，易水解，尤其在较低pH值环境更不稳定，溶解开环降解成6-oxo-PGF1α。根据专利申请200780011295.3说明书公开的数据，依前列醇在23℃，pH值9.3时，10小时降解50％，因此其开发成稳定的制剂，首先要解决依前列醇的稳定性问题。该申请提供了一种pH值＞11的碱化试剂的药物组合物，在高pH值条件下，依前列醇溶液在15～30℃，24～48小时仍保持90％的依前列醇不降解。

发明内容

本发明所解决的技术问题是针对现有技术中依前列醇的稳定性差，提供一种能显著提高其稳定性的制剂，以及该制剂的制备方法。

本发明所述的依前列醇冻干组合物，其特征在于，包括依前列醇或其盐和甘氨酸缓冲液，其依前列醇或其盐和甘氨酸摩尔比是1:30～1:60，其缓冲液为甘氨酸-氢氧化钠(氢氧化钾)-碳酸钠(碳酸氢钠、碳酸氢钾)等无机碱组成的缓冲对，无机碱加入量以pH值达到11.0～12.0为终点。

其中，依前列醇或其盐和甘氨酸摩尔比优选为1:30～1:50，更优选为1:35～1:40。

本发明所述的依前列醇冻干组合物，其特征在于，还需要经过冷冻干燥的过程形成稳定的冻干粉针。

本发明所述的依前列醇冻干组合物，其特征在于，还包括赋形剂。

本发明所述的依前列醇冻干组合物，其特征在于，赋形剂可以选自乳糖、海藻糖、环糊精、甘露醇、葡聚糖、蔗糖、麦芽糖中的一种或者两种物质的组合。

本发明所述的依前列醇冻干组合物，其特征在于，缓冲体系pH值达到11.0～12.0。

本发明所述的依前列醇冻干组合物，其特征在于，还包括渗透压调节剂，例如氯化钠。

本发明所述的依前列醇冻干组合物，其特征在于，用于治疗充血性心力衰竭，动脉硬化，肺动脉高压的患者和用于肾病腹膜透析和体外透析抗凝血。

本发明所述的依前列醇冻干组合物，其特征在于，需要在使用前用专用溶剂溶解依前列醇组合物冻干粉使之成为均一溶液。