[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的氧化还原敏感丝胶蛋白衍生物及其制备与应用

说明书

本发明公开一种具有抗肿瘤活性的氧化还原敏感丝胶蛋白衍生物及其制备与应用，属于生物医药材料技术领域。所述衍生物由亲水的丝胶蛋白、疏水的维生素E琥珀酸酯组成，中间由二硫键连接；所述的丝胶蛋白和维生素E琥珀酸酯的质量比为20：1～100：1，平均每一百个氨基酸单元二硫键含量在10％～25％。本发明制备的具有抗肿瘤活性的氧化还原敏感丝胶蛋白衍生物，在水溶液环境下可以自组装形成内部为疏水空腔的纳米胶束，可负载疏水性抗癌药物，在高还原型谷胱甘肽浓度下会发生断键，可实现肿瘤微环境下药物的快速释放。该胶束体系能够有效增强药物对癌细胞的杀伤效果，在癌症的治疗领域具有很好的研究价值和应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药材料技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的氧化还原敏感丝胶蛋白衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

丝胶蛋白是一种天然高亲水性球蛋白，来源于绢丝昆虫，过去被视为蚕茧工业中的废物。近年来，丝胶蛋白被发现具有诸多生物活性，如细胞粘附性、低免疫原性和体内可生物降解等，在生物医学领域得到极大关注。目前，丝胶蛋白已经被制成各种形式的生物材料，包括膜、微球、水凝胶、电纺纤维和纳米粒子(LallepakLamboni.BiotechnologyAdvances,2015,33:1855-1867)。

丝胶蛋白分子本身具有两亲性特质，在水溶液中发生自组装，但是纯丝胶蛋白组装形成的粒子大小在500～1000nm之间，体内循环容易累积在肝脏和被网状内皮系统吞噬。近年来，有很多将丝胶蛋白设计成纳米粒子用于癌症治疗的尝试。比如将疏水性药物阿霉素偶联到丝胶蛋白上构建酸敏感的前药，用于宫颈癌治疗(Wang Lin,et al,ACS AppliedMaterialsInterfaces,2016,8,6577-6585)。比如通过丝胶蛋白与壳聚糖静电复合制备具有电荷反转性质的纳米粒子用作阿霉素药物的载体(DoudouHu,et al,ACS SustainableChemistryEngineering,2017,5,1638-1647)。比如利用静电吸附硅氧烷并通过硅氧烷水解制备外壳交联的丝胶蛋白纳米粒子，负载阿霉素药物进行抗肿瘤治疗(DoudouHu,et al,ActaBiomaterialia,2018,74,385-396)。目前的国内外研究存在许多不足和改善空间，比如，针对肿瘤微环境如偏酸、高谷胱甘肽浓度、金属蛋白酶活性异常等进行更精细的设计，设计多重响应载体以应对复杂的体内环境，如何改善抗癌药物的治疗效果，等等。

作为天然维生素E的衍生物，维生素E琥珀酸酯能抑制多种肿瘤细胞的增殖，但对正常细胞组织无毒副作用，同时维生素E琥珀酸酯具有疏水性，目前市面上已有协同抗肿瘤的聚乙二醇-维生素E琥珀酸酯的产品，利用的就是其对癌细胞的抑制能力。

发明内容

为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的氧化还原敏感丝胶蛋白衍生物。

本发明的另一目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的氧化还原敏感丝胶蛋白衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述具有抗肿瘤活性的氧化还原敏感丝胶蛋白衍生物的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种具有抗肿瘤活性的氧化还原敏感丝胶蛋白衍生物，由亲水的丝胶蛋白、疏水的维生素E琥珀酸酯组成，中间由二硫键连接；所述的丝胶蛋白和维生素E琥珀酸酯的质量比为20：1～100：1，平均每一百个氨基酸单元二硫键含量在10％～25％。

作为优选实施方式，上述一种具有抗肿瘤活性的氧化还原敏感丝胶蛋白衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：