[发明专利]一种靶向HER2的D型多肽放射性药物及制备方法

说明书

本发明公开一种靶向HER2的D型多肽放射性药物及制备方法，该药物包括D型氨基酸线性多肽和放射性核素，放射性核素通过螯合剂标记所述D型氨基酸线性多肽，所述D型氨基酸线性多肽的序列为：Arg‑Glu‑Phe‑Val‑Phe‑Phe‑Leu‑Tyr。在体内该药物中的放射性核素通过D型氨基酸线性多肽的靶向作用浓聚到肿瘤部位，利用核医学的单光子断层显像技术，对HER2阳性肿瘤进行显像诊断。

技术领域

本发明涉及一种新型肿瘤诊断放射性药物，可以特异性的靶向HER2阳性肿瘤，特别涉及用于HER2阳性肿瘤患者的显像诊断，以及对接受抗癌药物Herceptin治疗患者的用药指导和实时疗效监测。

背景技术

在我国，癌症的发病人数及死亡人数都在逐年上升。在女性中，乳腺癌的发病率和死亡率都居高不下，在全球142个国家中，乳腺癌是女性的最高发癌症。有数据统计，肿瘤早期诊断的生存率远远高于晚期诊断，尤其是乳腺癌早期诊断的治愈率极高，所以早发现早治疗是克服癌症的重要手段。但是很多肿瘤早期症状不明显，明确诊断时往往已届中晚期，丧失了最佳治疗机会，而可以观察细胞和分子水平的分子影像学的出现使肿瘤的早期诊断成为了可能。

目前，分子影像模态主要包括：分子核磁共振成像，光学成像，靶向超声，单光子发射计算机断层（SPECT）和正电子发射断层（PET）等。这其中，核医学成像（PET，SPECT）凭借其灵敏度高，组织穿透能力强，可进行在体定量，多种核素可供选择的优点，在临床上起到越来越重要的作用。

在临床上，乳腺癌被分为四个亚型：Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型、基底样型，这其中有大约30%的患者属于HER2阳性肿瘤。这类肿瘤恶性程度高，浸润性强，容易发生转移，对化疗药物不敏感，预后差，无病生存期短，属于高危性肿瘤，是临床治疗上的一个难点。曲妥珠单抗（Herceptin，Trastuzumab）是被FDA批准应用于临床上针对乳腺癌HER2靶点的靶向治疗药物，在早期和晚期（转移性）乳腺癌的治疗中均显示出疗效。但是，仅有一部分患者对Herceptin治疗敏感，并且在经过一段时间的靶向治疗后，大部分患者会出现不同程度的耐药。由于抗HER2靶向治疗周期长，抗体药价格昂贵，易产生耐药性等原因，设计新型靶向乳腺癌HER2位点的分子探针对于HER2阳性肿瘤病人的筛选、在Herceptin治疗过程中的实时疗效检测和设计个体化精准诊疗就显得格外重要。

研究证实YLFFVFER序列多肽（以下简称H6多肽）具有很好的HER2靶向性能，能够有效地分辨出不同肿瘤细胞的HER2表达情况。但是H6多肽仍存在肿瘤摄取较低，体内稳定性差以及有明显的胆囊摄取等问题，影响诊断的效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的靶向HER2阳性肿瘤的多肽放射性药物。该药物通过螯合剂将放射性核素标记到D型氨基酸线性多肽上，在体内标记药物通过D型氨基酸线性多肽的靶向作用浓聚到肿瘤部位，利用核医学的单光子断层显像技术，对HER2阳性肿瘤进行显像诊断。

本发明的目的是通过如下技术方案实现：

一种靶向HER2的D型多肽放射性药物，包括D型氨基酸线性多肽（简称ref多肽）和放射性核素，所述放射性核素通过螯合剂标记所述D型氨基酸线性多肽，所述D型氨基酸线性多肽的序列为： Arg-Glu-Phe-Val-Phe-Phe-Leu-Tyr（精氨酸-谷氨酸-苯丙氨酸-缬氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-酪氨酸）。所述多肽放射性药物为无色透明液体针剂。

更优选的方案为，所述多肽与所述螯合剂之间还连接有药代动力学修饰分子。进一步的，所述药代动力学修饰分子为聚乙二醇，其聚合度为1~24（优选4个或24个）与D型氨基酸多肽连接，在增强体内稳定性、提高肿瘤靶向性的同时改善生物相容性和药代动力学性质，达到更好的诊断效果。