[发明专利]熊果酸锂及其合成方法与在预防和治疗阿尔茨海默病中的应用

说明书

本发明涉及一种熊果酸锂及其合成方法与在预防和治疗阿尔茨海默病中的应用，熊果酸锂是采用熊果酸和含锂物质作为反应原料制备而成；含锂物质选自氢氧化锂、正丁基锂和碳酸锂中的一种。本发明提供的熊果酸锂，与氯化锂相比，具有更强的抑制GSK3β活性与降低tau蛋白的磷酸化作用，在40μM时就呈现较好的药理学效应，意味熊果酸锂在极低剂量时就具有较强的抑制磷酸化tau的生成，这对AD疾病的治疗具有较重要的价值。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种熊果酸锂及其合成方法与在预防和治疗阿尔茨海默病中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病,临床上以近期记忆功能减退为早期表现、并且进行性加重，伴有语言、记忆、认知、推理、定向力和判断等多种功能障碍，进而影响日常生活能力。AD患者脑内主要病理改变为前脑基底、海马及大脑皮质等处以β淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)为核心的细胞外老年斑和以异常磷酸化的Tau蛋白为核心的细胞内神经元纤维缠结，主要表现为脑萎缩，同时还伴有神经元和突触的丢失、大脑萎缩等；镜下可见神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元减少、脑淀粉样血管病等主要病理改变。2015年全球约有4680万阿尔茨海默病患者，预计每20年患病人数将翻一倍，到2030年将达到7470万人，2050年更将突破1.3亿人，AD已成为21世纪影响人类健康的重要威胁与挑战。AD的病因和发病机制尚不明确，目前认为与Aβ、Tau蛋白异常修饰(磷酸化tau)、遗传，神经细胞凋亡、氧化应激、环境、免疫和基因等因素有关。其中，减少Aβ沉积与tau的磷酸化是目前主要的治疗手段，也是较多抗AD治疗药物的目标。但目前对AD的治疗尚无较理想的药物。

熊果酸(ursolic acid，UA，又名乌索酸)属五环三萜类的天然化合物，广泛存在于山楂、枇杷叶、吕贞子、乌梅、车前草、白花蛇草等多种植物中。多年来，学者们对熊果酸的药理作用进行了大量的研究工作，其具有广泛的生物活性如抗微生物，抗炎抗变态反应，抗肿瘤，利尿、降压，调血脂，降血糖，抗焦虑、抗抑郁、改善学习记忆等神经保护作用。同时，近年来研究发现熊果酸在治疗阿尔茨海默病中可能具有一定的作用，研究发现其可抑制AChE活性，减少Aβ诱导的氧化损伤如自由基的形成和脂质过氧化，能抑制A与小胶质细胞结合，减少促炎细胞因子和神经毒性作用。

锂已被用于精神病学治疗双相障碍多年，现在仍然被认为是治疗双相情感障碍的急性和长期治疗的一线疗法。同时，越来越多的研究发现锂盐还具有保护细胞凋亡和神经保护作用。此外，锂对神经形成、脑重塑、血管生成、间充质干细胞功能和炎症调节的积极作用。特别引人关注的是越来越多的研究发现锂对阿尔茨海默病(AD)具有较好的治疗作用。研究表明，与安慰剂组相比，慢性低剂量锂治疗的患者在AD评估量表的认知量表上表现更高，并且脑脊液(CSF)中磷酸化tau的浓度降低。但锂的治疗窗口狭窄，易导致肝肾等毒副作用。因此，如何提高锂的治疗效果同时降低毒副作用成为目前学者较为关注的一个课题。

发明内容

针对现有技术中的缺陷，本发明目的在于提供一种熊果酸锂及其合成方法与在预防和治疗阿尔茨海默病中的应用，与氯化锂相比，该熊果酸锂盐具有更强的抑制GSK3β活性与降低tau蛋白的磷酸化作用，在40μM时就呈现较好的药理学效应，意味熊果酸锂在极低剂量时就具有较强的抑制磷酸化tau的生成，这对AD疾病的治疗具有较重要的价值。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：

本发明提供了一种化合物(熊果酸锂盐)，其特征在于：化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：

本发明提供了一种化合物(熊果酸锂盐)的合成方法，其是采用熊果酸和含锂物质作为反应原料。

含锂物质选自氢氧化锂、正丁基锂和碳酸锂中的一种。