[发明专利]20－三氮唑基－20－羟基－孕甾衍生物及其制备方法和医药用途

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及一系列20‑三氮唑基‑20‑羟基‑孕甾衍生物、包含上述物质的制备方法以及它们的医药用途，特别是用于制备治疗雄激素受体相关疾病如依赖于雄激素的细胞增殖、前列腺癌、多毛症、痤疮、雄激素脱发等。本发明中涉及化合物的结构通式如下，通式中各基团定义详见说明书。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一系列20-三氮唑基-20-羟基-孕甾衍生物、包含上述物质的制备方法以及它们的医药用途，特别是用于制备治疗雄激素受体相关疾病如前列腺癌等的药物。

背景技术

前列腺癌(PCa)是高发的男性泌尿生殖系统恶性肿瘤，其发生和发展与体内雄激素水平过高或雄激素受体过度表达相关，因此降低体内雄激素水平或阻断雄激素受体信号转导通路是前列腺癌内分泌治疗的主要方式。

雄激素受体(AR)为人体内核受体超家族中类固醇受体的一种，在男性的生长生育、维持性征、生殖以及肌肉骨骼的生长等方面发挥重要的作用。科学家们已经发现了许多不同的AR基因突变体，而这些突变体与前列腺癌的发生和发展有着密切的关联，因此AR已成为前列腺癌药物研究的重要靶点之一。AR包含有四个结构区域：N端活性转录控制区域(NTD)，DNA结合区域(DBD)，铰链区以及配体结合区(LBD)。AR主要在雄激素靶组织例如前列癌、骨骼肌、肝脏和中枢(CNS)中表达。

AR拮抗剂在PCa的治疗中发挥着重要作用，其通过作用于AR的活性区LBD区来抑制AR的活性，从而起到抑制PCa细胞增殖的作用。目前已经上市的甾体类AR拮抗剂多为模拟孕激素或者雄激素的结构而进行研究的内源性激素类似物，如奥生多龙(Oxendolone)、环丙孕酮(Cyproterone)及螺内酯(Spironolactone)等，这类化合物普遍存在口服生物利用度以及选择性较差的问题，因此开发新的具有临床价值的AR抑制剂具有重大意义。

发明内容

本发明公开了具有通式I和通式II结构的20-三氮唑基-20-羟基-孕甾衍生物。经药理实验证明该类化合物具有良好的抗前列癌活性。

本发明通式的化合物结构如下

其中R₁代表-OH、＝O、＝NOH、-OAc、甲基醚、烷氧基甲基醚或者烷氧基取代的甲基醚；

其中虚线表示有无双键；

其中R₂代表SEM、H；

本发明化合物的结构及编号如下：