[发明专利]一种细胞膜仿生脂蛋白靶向纳米递药系统的制备及应用

说明书

本发明属于药物制剂领域，涉及一种细胞膜仿生脂蛋白靶向纳米递药系统的制备及应用。本专利以脂蛋白家族中的重组高密度脂蛋白(rHDL)包埋抗肥胖药物形成载药内核、P3肽修饰细胞膜组成仿生外壳，构建一种用于肥胖治疗的仿生靶向纳米粒，该纳米粒特征如下：(1)P3肽修饰的细胞膜仿生外壳具有良好的生物相容性和脂肪组织靶向性，能降低免疫系统对纳米粒的调理、吞噬作用，延长药物的体内循环时间，增加药物在脂肪组织的积累；(2)rHDL内核药物载体具有高度安全性、良好运载性，可通过核心包埋方式荷载脂溶性药物，并可完全被生物降解而不引发免疫反应；(3)所采用的抗肥胖药物可刺激脂肪组织血管生长、增加白色脂肪组织褐化，机制协同治疗肥胖。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种细胞膜仿生脂蛋白靶向纳米递药系统的制备及应用。

背景技术

肥胖是由能量吸收和能量消耗不均衡而导致脂肪在体内过分累积引起的，它是代谢综合征、II型糖尿病(T₂DM)、心血管疾病以及癌症等慢性疾病的导火索，严重影响人类寿命。目前，除了节食和运动外，临床上用于减肥的治疗手段可分为两种，一种为手术治疗，如吸脂手术和胃旁路手术，另一种为药物治疗，如奥利司他，盐酸氯卡色林等。但两种治疗方法都有不同程度的副作用：手术治疗患者的顺应性差，而药物治疗，如奥利司他有严重的胃肠道反应，而盐酸氯卡色林则有心瓣膜受损、头晕、致畸等副作用。因此，研究开发更为安全有效的减肥药物仍是当务之急。

罗格列酮(Rosiglitazone，Rosi)是1999年葛兰素史克公司开发的噻唑烷二酮类药物，此类药物是过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的外源性激动剂。PPARγ是一种核激素受体，它在脂肪细胞分化、葡萄糖稳态和免疫调节方面都发挥着重要作用。激活脂肪组织中的PPARγ受体，可提高血管内皮生长因子(VEGF)和血管生成素样蛋白4的表达水平来促进血管生长，增加脂质代谢而达到减肥的效果。但是要想达到较好的减肥效果，需要采用较大的给药剂量(小鼠给药剂量为80mg/kg/每两天)，这不仅增加了药物成本，还给制剂制备造成一定困难。

西地那非(Sildenafil，Sild)是特异性5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂，它通过抑制PDE-5，增加脂肪细胞中环鸟苷酸(cGMP)的含量，提高下游因子环腺苷酸反应元素结合蛋白(CREB)、p38促分裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)及解偶联蛋白1(UCP1)的表达，来促进白色脂肪组织褐化而达到减肥目的。所以，将西地那非与罗格列酮两种药物联合使用，可通过促脂肪组织血管生长、增加白色脂肪组织褐化两种作用机制达到协同治疗肥胖的目的，；联合用药可降低给药剂量，且有利于制剂的制备和成本的降低。

基于可提高药物溶解性、减少副作用、延长血液循环时间、提高疗效等诸多优点，靶向纳米递药系统已广泛用于癌症等诸多疾病的治疗。脂蛋白是一类新型的内源性纳米药物载体，它分为低密度脂蛋白(LDL)、极低密度自蛋白(VLDL)、高密度脂蛋白(High densitylipoprotein，HDL)和乳糜微粒(CM)四类。其中，高密度脂蛋白应用最为广泛，它作为药物载体具有安全性高、靶向性强、药物运载高效的优势。然而天然HDL需要从血液中提取获得，大规模的制备具有一定的难度。同时，生物安全性问题以及提取的代价过高也限制了天然HDL作为药物载体的发展潜力。于是，重组高密度脂蛋白(reconstituted rHDL)这类合成类高密度脂蛋白逐渐进入研究人员视野。rHDL由载脂蛋白A I(ApoA I)与磷脂、胆固醇等在体外重组形成，在生化特性和功能上与内源性HDL类似，拥有天然HDL作为药物载体的多种优良特性，具有明显的“仿生”特征。rHDL具有高度的安全性、良好的运载性，可通过核心包埋方式荷载脂溶性药物，并可完全被生物降解而不引发免疫反应。因此，我们选择重组高密度脂蛋白作为内核药物载体。