[发明专利]一种克罗米酚-多肽复合物、药物制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明属于排卵功能障碍治疗和/或预防技术领域，具体公开了一种克罗米酚‑多肽复合物、药物制剂及其制备方法和应用。该复合物由克罗米酚和功能性多肽组成；所述功能性多肽为多肽IGp、多肽TGp、多肽PGp中的一种或两种以上的组合；克罗米酚和多肽IGp的摩尔比为10∶1~1∶100，克罗米酚和多肽TGp的摩尔比为1∶10~1∶200，克罗米酚和多肽PGp的摩尔比为1∶10~1∶100。本发明克罗米酚‑多肽复合物能够增强细胞对药物的吸收，一定程度上增加克罗米酚对卵巢、子宫内膜上皮细胞的靶向性，促进卵泡发育和排卵，并降低克罗米酚对卵巢的过渡刺激和使子宫内膜变薄的副作用。

技术领域

本发明属于排卵功能障碍治疗和/或预防技术领域，具体涉及一种克罗米酚-多肽复合物、药物制剂及其制备方法和应用。

背景技术

克罗米酚，又名枸橼酸氯米芬（clomiphene citrate, CC），是三苯乙烯(triphenylethylene)的衍生物，作用于雌激素依赖组织，包括下丘脑、垂体、卵巢及子宫内膜等，是一种抗雌激素而本身具有微弱雌激素作用的药物。60年代初开始应用于临床，并取得了许多临床经验，也是目前最为常用的促排卵药物。

克罗米酚促排卵机制为：在下丘脑水平与内源性雌激素竞争结合雌激素受体，因其亲和力更强，致使靶器官对雌激素不敏感，从而解除雌激素对下丘脑的负反馈抑制，激活下丘脑神经内分泌机制，增加下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropin releasinghormone，GnRH）的释放频率，刺激垂体卵泡刺激素（FSH）和黄体生成激素（LH）水平升高，从而启动卵泡发育，促进卵泡生长。也有研究认为，CC能与垂体雌激素受体结合，直接刺激FSH、LH的释放。值得注意的是，CC促排卵作用的实现依赖于正常的HPO（下丘脑-垂体-卵巢）轴正负反馈机制。

临床上常用的克罗米酚等促排卵药物可带来一些副作用，如宫颈粘液质量差、子宫内膜薄、子宫内膜成熟延迟、卵巢过激、多胎妊娠等。克罗米酚的有效治疗周期中，排卵率高达70%～80%，但妊娠率只有30%～40%。主要原因是CC的局部抗雌激素作用，导致一方面宫颈黏液稠厚不利于精子穿行，另一方面CC与子宫内膜雌激素抗体结合，干扰子宫内膜发育而影响受精卵着床。

目前针对克罗米酚的研究主要致力于联合用药，在保证其促排卵效果的同时减低其副作用，而对克罗米酚相关复合物、药物组合物的研究较为少见。

现代研究发现：许多小分子多肽（如促性腺激素释放激素-α、转化生长因子等）在调节激素水平、卵巢刺激，促进正常卵泡发育和排卵方面发挥重要的作用。有研究证实：部分小分子多肽具有较强的稳定性，可经过自组装形成纳米纤维结构作为药物骨架包裹药物，使药物具有一定的靶向性和缓释性，在提高药物疗效的同时发挥小分子多肽的作用。

发明内容

针对目前临床克罗米酚对卵巢的过渡刺激和使子宫内膜变薄，而引起高排卵、低妊娠等问题，本发明的目的在于提供一种克罗米酚-多肽复合物、药物制剂及其制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下∶

一种克罗米酚-多肽复合物，该复合物由克罗米酚和功能性多肽组成；所述功能性多肽为多肽IGp、多肽TGp、多肽PGp中的一种或两种以上的组合；克罗米酚和多肽IGp的摩尔比为10∶1~1∶100，克罗米酚和多肽TGp的摩尔比为1∶10~1∶200，克罗米酚和多肽PGp的摩尔比为1∶10~1∶100；

所述多肽IGp的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，所述多肽TGp的氨基酸序列如SEQID NO.2所示，所述多肽PGp的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示。

进一步优选，所述克罗米酚和多肽IGp的摩尔比为1∶1~1∶50，克罗米酚和多肽TGp的摩尔比为1∶20~1∶80，克罗米酚和多肽PGp的摩尔比为1∶50~1∶80。