[发明专利]作为受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶抑制剂的杂环化合物

说明书

本发明提供了作为受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶抑制剂的杂环化合物。具体地，本发明提供了如式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物。式I化合物对蛋白激酶(如RIP1)具有高效、高选择的抑制作用。

技术领域

本发明属于一种医药化学领域，具体涉及一种作为受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶抑制剂的化合物及其药学上可接受的盐。

背景技术

受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可以调节核因子kB的活性，是决定细胞生存和死亡的交叉点，是程序性坏死(necroptosis)信号通路中关键的调控因子。程序性细胞死亡对于个体发育，机体稳态维持及病理过程等诸多方面都有着重要作用。细胞死亡主要包括凋亡、坏死和自噬等方式。其中，细胞坏死(necrosis)长期以来都被认为是一种被动且不可调控的过程。然而近几年研究表明细胞坏死也是受到精密调控的。不同于细胞凋亡(apoptosis)，细胞坏死会激活机体的免疫应答，机体局部的细胞坏死会引起全局性的生理病理反应。因此它参与了众多病理过程，例如病毒感染(viralinfection)的免疫激活、缺血性坏死损伤(ischemic injuries)、以及神经退行性疾病(neurodegenerative disease)发生及发展等等。

程序性细胞坏死是一种由激酶的激活而引发的细胞死亡方式。死亡受体(例如TNFR1)的激活最终可以诱发程序性细胞坏死，而起动细胞坏死的信号传导主要依赖于激酶RIP1和RIP3的调控。细胞坏死发生之后，RIP1与RIP3相结合并激活了RIP3的激酶活性，然后RIP3发生自身磷酸化，使其可以特异性地和底物MLKL相结合，MLKL进而被RIP3磷酸化。这时的RIP1/RIP3/MLKL形成一个有活性的细胞坏死复合体，传递死亡信号给下游，使程序性细胞坏死得以最终发生。程序性细胞坏死的细胞会向周围释放其内容物，这些内容物作为DAMPs(damage-associated molecular patterns)，可刺激周围细胞发生炎症反应，激活机体免疫应答((2008)Nat.Rev.Immunol 8，279-289)。

程序性细胞坏死有着重要的病理生理作用，如心肌梗死、胰腺炎、缺血再灌注损伤、脓血症、中风、冠心病、炎症性肠病、视网膜炎、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、多发性硬化、皮炎、银屑病、慢性肾病、急性肾病、自身免疫性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、急性肝功能不全、神经变性疾病、渐冻人症、帕金森、老年痴呆、骨质疏松、关节炎、细菌感染、癌症、动脉粥样硬化、心衰、慢性阻塞性肺病、糖尿病、血糖调控、器管移植过程中的保护、抗衰老、肥胖症、以及其它许多和RIP1激酶有关联的疾病((2014)NEJM 370，455-465)。考虑到RIP1激酶靶向治疗这一研究发现的重要性，避免其有可能会对机体的其他细胞造成不必要的副作用，为了改善和程序性细胞坏死有关联的疾病，因此急需寻找一种有效的，高选择性的RIP1激酶抑制剂。

第一个RIP1激酶抑制剂Necrostatin 1(Nec-1)被发现后((2005)Nat.Chem.Biol.1，112-119)，又有许多不同结构的RIP1激酶抑制剂被发现(WO2016/027253，WO2017/109724，WO2017/004500，WO2017/136727，WO2018/017435，WO2018/073193)。

然而，目前已有的RIP1激酶抑制剂的活性、安全性尚难以令人满意，因此本领域迫切需要开发一种有效的、安全和/或高选择性的RIP1激酶小分子抑制剂。

发明内容

本发明的目的就是提供一种有效的、安全和/或高选择性的RIP1激酶小分子抑制剂。

在本发明的第一方面，提供了一种杂环化合物、或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物，其中，所述化合物如式I所示：