[发明专利]Xofluza含硫杂环化合物、其中间体及制备方法

说明书

本发明公开了Xofluza含硫杂环化合物、其中间体及制备方法。本发明还提供了一种如式5所示化合物的制备方法。该制备方法反应条件温和，能耗和成本低，反应釜的利用率较高，原料异味少且来源广泛，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及Xofluza含硫杂环化合物、其中间体及制备方法。

背景技术

流感作为一种潜在的重大公共卫生问题，每年流感都能带来约300～500万例严重病例，造成约25～50万人死亡。对于2岁以下儿童、65岁以上老人、孕妇、以及其他免疫力低下的人群，流感的影响更为严重。

2018年2月24日，由盐野义制药(Shionogi)带来重磅消息。创新抗流感药物Xofluza(baloxavir marboxil，曾用名S-033188)得到了加速批准，在日本上市，其结构式如下所示。其合作伙伴罗氏(Roche)也期待能在更多地区带来这款流感新药。

Xofluza的获批有望给流感患者的治疗带来重大改变。Xofluza是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。它能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5’端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。

去年10月，这款新药的3期临床结果得到了公布。与对照组患者相比，接受Xofluza治疗的患者在一天后(24.5个小时)就解决了发烧困扰。对照组的这一数据是42小时。此外，接受该药物治疗的患者在129.2个小时后回到了流感前的健康状态，这一数字在对照组中是168.8个小时，相差将近40个小时。一些专家指出，这款新药1片就能抵得上10片当下的标准疗法，且能持续起效10天。这让全球任意地区的人，都能用简单、快捷的方式来对抗流感这种严重的流行病。

目前关于Xofluza关键中间体含硫杂环的合成文献较少，仅有一篇专利(TW201802097A)报道如下：

合成路线：

该报道通过五步合成了Xofluza的中间体含硫杂环化合物7，由于苯硫酚异味较大，目前中国化学品市场并无大量苯硫酚供应，需要从苯硫酚钠制备，实际步骤为六步，具体如下：

原料1通过反应中生成的二异丙基胺基锂选择性在羧酸邻位碳拔氢后经过两次取代反应得到化合物2，化合物2在樟脑磺酸催化作用下与苯硫酚取代得到化合物4，化合物4在三氯化铝的作用下断裂碳氧键得到化合物5，再经过多聚磷酸参与的傅-克反应得到硫杂环6，化合物6经过还原得到化合物7。

现有技术主要有以下三个缺点，限制了该技术的工业应用。(1)第一步反应中使用了丁基锂，该反应需在-40℃的条件下进行，在工业上，对反应釜的要求较高，国内有此配套设施的医药化工厂家较少，而且能耗较高，直接提高了成本。(2)在第一步反应中作者为了避免分子间的反应，只能降低反应浓度，导致20L的反应釜只能投300g原料，反应釜的利用率过低。(3)路线中的关键原料苯硫酚属于剧毒品且异味较重，购买和使用上限制较多，并且，国内化工市场上并没有大量苯硫酚可售。

因此，亟需开发一种新的Xofluza含硫杂环化合物及其中间体的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有的Xofluza中间体的制备方法中反应条件苛刻，能耗和成本高，反应釜的利用率过低，原料毒副作用大且难以获得等缺陷。因而，本发明提供了一种Xofluza含硫杂环化合物、其中间体及制备方法，该方法均在0～120℃之间完成，避免了低温反应，降低了能耗和成本，反应釜的利用率较高，用苯硫酚钠代替苯硫酚作为原料，异味少且来源广泛，适合工业化生产。

本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。