[发明专利]一种PDE9A抑制剂的制备方法

说明书

本发明涉及一种PDE9A抑制剂的制备方法，该制备方法以2,4,6‑三氯‑5‑嘧啶甲醛溶为起始物料，在碱存在下与取代肼盐酸盐缩合闭环，然后进行水解反应，再与手性胺反应，重结晶纯化，得到1,6‑二取代‑1,5‑二氢吡唑并[3,4]‑嘧啶‑2‑酮。本发明采用所选用的起始原料价廉易得，反应条件温和，工艺操作简单，工艺产生的三废少，易于实现工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成工艺技术领域，具体涉及一种PDE9A抑制剂的合成工艺。

背景技术

磷酸二酯酶(PDEs)能选择性地降解人体内的第二信使环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)。迄今已报道的PDE有11个家族，其中PDEIX能高特异性地水解cGMP(J.Bio.Chem.1998,273(25)；15559-15564)。PDEIX抑制剂能抑制PDEIX对cGMP的酶解作用，使cGMP的水平提高。有研究表明，cGMP对人的认知能力的提高起到重要的作用。因此PDEIX成为改善注意力、认知能力、学习和记忆力的新一代靶点。

中国专利CN102786525发明了一类新型PDEIX抑制剂，N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物结构式见式(I)，其对PDE9具有高选择性，IC50最高可达15.0nm。但该专利文献报道的此类化合物的合成方法具有以下缺点：(1)需要低温(-78℃)，实验室通常采用液氮冷却，需要特殊设备，产业化条件不易达到，能耗大；(2)需要封管反应，在大规模生产过程易产生较高的压力，存在安全风险；(3)需要柱层析分离，产品收率低，周期长，产生大量的固体废料，环保压力大。由于存在上述的条件限制，因此该方法只能适合于在实验室制备克级规模的样品，无法实现产业化的放大工业生产。

式(I)、N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物

发明内容：

本发明的目的是提供一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物的制备新方法，该方法具有试剂环保、条件温和、成本低廉的特点，可满足工业化大生产的要求。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的。本发明的方法包括以下步骤：

步骤S1：-15～0℃反应温度下，2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛(SM1)与起始物料肼类化合物(SM2)溶于有机溶剂中，在有机碱存在下反应，得到为1,4-二氯-1-取代-吡唑并[3,4-d]嘧啶的化合物A；

步骤S2：40～60℃反应温度下，将步骤S1反应所得化合物A溶于有机溶剂中，在无机碱存在下反应，得到为6-氯-1-取代-1,5-二氢吡唑并[3,4]-嘧啶-2-酮的化合物B；

步骤S3：80～120℃反应温度下，将步骤S2反应所得物B溶于有机溶剂中，在有机碱存在下，与α-苯乙胺类化合物(SM3)反应6-20小时，得到为N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类的化合物C。

本发明制备N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物的工艺路线如下：

其中，R1选自异丙基、环戊基、环己基、异丁基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、邻氯苯基、吡啶-2-苯基；

R2选自氢、氯。

本发明的制备方法分为三个步骤，每个步骤的制备过程详述如下。

一、步骤S1的过程

以2,4,6-三氯嘧啶甲醛和SM2为起始物料，以有机碱作为反应的促进剂，在有机溶剂中，在-15℃～0℃反应，反应完毕过滤即得到化合物A，无需减压蒸馏，柱层析纯化等操作；此反应温度条件，产业化采用常规的冰盐水冷却系统即可达到，无需特殊冷却装置。