[发明专利]一种PDE9A抑制剂的制备方法

权利要求书

1.一种PDE9A抑制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

步骤S1：-15～0℃反应温度下，2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛(SM1)与起始物料肼类化合物(SM2)溶于有机溶剂中，在有机碱存在下反应，得到为1,4-二氯-1-取代-吡唑并[3,4-d]嘧啶的化合物A；

步骤S2：40～60℃反应温度下，将步骤S1反应所得化合物A溶于有机溶剂中，在无机碱存在下反应，得到为6-氯-1-取代-1,5-二氢吡唑并[3,4]-嘧啶-2-酮的化合物B；

步骤S3：80～120℃反应温度下，将步骤S2反应所得物B溶于有机溶剂中，在有机碱存在下，与α-苯乙胺类化合物(SM3)反应6-20小时，得到为N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类的化合物C；

所述的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物的反应式为：

其中，R1选自异丙基、环戊基、环己基、异丁基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、邻氯苯基、吡啶-2-苯基；

R2选自氢、氯。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤S1中所述有机溶剂为质子极性溶剂，所述的有机碱为含有1-9个碳原子的脂肪胺。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤S2中所述有机溶剂为非质子极性溶剂，所述无机碱为碱金属的氢氧化物。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤S3中所述的有机溶剂为非质子溶剂；步骤S3中所述有机碱为含有1-15个碳原子的脂肪胺或含有4-15个碳原子的芳香胺。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤S1中所述的质子极性溶剂选自为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种的任意比例混合，所述含有1-9个碳原子的脂肪胺选自三乙胺、二乙胺。

6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤S2中所述非质子极性溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种的任意比例混合，所述碱金属的氢氧化物选自NaOH、KOH、CsOH的一种或多种。

7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤S3中所述非质子溶剂为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环中的一种或多种的任意比例混合，所述含有1-15个碳原子的脂肪胺选自三乙胺或二异丙基乙基胺，所述含有4-15个碳原子的芳香胺为吡啶。

8.根据权利要求1、3或6中任一项所述的方法，其特征在于步骤S2中所用无机碱浓度为0.2-2摩尔每升，用量为1,4-二氯-1-取代-吡唑并[3,4-d]嘧啶摩尔数的1-15倍。

9.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于步骤为：

步骤S1：-15～0℃温度下，将2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛溶于有机溶剂中，滴加SM2在极性溶剂中的溶液，再滴加三乙胺溶液，搅拌后析出固体，过滤，水洗得到化合物A；

步骤S2：将步骤S1中所得化合物A溶于有机溶剂中，滴加无机碱水溶液，加热至40～60℃反应后，调节PH至5.0，过滤，固体用有机溶剂打浆，得化合物B；

步骤S3：将步骤S2中所得化合物B溶于非质子溶剂中，加入SM3，再滴加有机碱，加热至温度为80℃-120℃，反应6-20小时，降温减压旋干，用乙酸乙酯和水溶解，调节PH至中性，有机相用活性炭脱色、无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，重结晶得到化合物C。

10.根据权利要求9中所述制备方法，其特征在于步骤S2中所述打浆所用的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈。