[发明专利]一种预防肿瘤复发、转移的疫苗及其使用方法

说明书

本发明提供了一种预防肿瘤复发、转移的多肽疫苗与衍生物，它们用来治疗表达活性多肽的肿瘤、降低表达活性多肽的肿瘤的复发、转移和诱导针对表达活性多肽的肿瘤的免疫应答的方法。

技术领域

本发明提供了一种预防肿瘤复发、转移的疫苗及其使用方法，它们用来治疗表达活性多肽的肿瘤、降低表达活性多肽的肿瘤的复发、转移和诱导针对表达活性多肽的肿瘤的免疫应答的方法。

背景技术

肿瘤基因是一种有可能导致肿瘤的基因。在肿瘤细胞中，它们经常以高水平突变和/或表达。当细胞的关键功能发生改变并发生故障时，大多数正常细胞将经历程序化形式的快速细胞死亡(细胞凋亡)。活化的肿瘤基因可以使那些被指定用于凋亡的细胞存活并增殖。大多数肿瘤基因起始于原癌基因，正常基因参与细胞生长和增殖或抑制细胞凋亡。如果通过突变促进细胞生长的正常基因被上调(功能突变的获得)，它们将使细胞易患肿瘤，因此被称为肿瘤基因。通常，多种肿瘤基因以及突变的凋亡和/或肿瘤抑制基因都将协同作用以引起肿瘤。自20世纪70年代以来，已经在人类肿瘤中发现了数十种肿瘤基因。许多肿瘤靶向药物的靶点是针对肿瘤基因编码的蛋白质。如果肿瘤基因突变，其编码的蛋白质的序列将会改变。

1976年，加利福尼亚大学旧金山分校的Michael Bishop和Harold E.Varmus证明，肿瘤基因是在包括人类在内的许多生物体中发现的原癌基因。Bishop和Varmus因其发现逆转录病毒肿瘤基因的细胞来源而于1989年获得诺贝尔生理学或医学奖(Nobel Prize inPhysiology or Medicine for 1989 jointly to J.Michael Bishop and HaroldE.Varmus for their discovery of the cellular origin of retroviral oncogenes)。由肿瘤基因编码的所得蛋白质被称为肿瘤蛋白。肿瘤基因在与致瘤细胞生长相关的蛋白质的调节或合成中起重要作用。一些肿瘤蛋白被接受并用作肿瘤标志物。西班牙生物化学家Mariano Barbacid分离出第一个肿瘤基因。他的发现于1982年在著名的“自然”杂志上发表，题为“点突变负责通过T24人膀胱癌癌基因获得转化特性”，发现这种肿瘤基因是Ras亚家族等位基因的突变，以及它的激活机制。

人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)是由HLA基因复合体所编码的产物，定位于第6染色体短臂上。HLA系人类组织相容性复合体(MHC)的表达产物，是构成移植排斥反应的重要抗原物质。HLA的研究是在器官移植研究推动下开展起来的，故此，HLA又称移植抗原。HLA按其分布和功能分为I类抗原、II类抗原和III类抗原。经典的HLA I类抗原包括HLA-A、HLA-B、HLA-C；HLA II类抗原包括HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR。非经典的HLA I、II类有HLA-F、E、H、X、DN、DO、DM等。补体等归属于III类抗原。HLA I类几乎分布于身体全部细胞表面，II类主要是定位于巨噬细胞和B淋巴细胞表面的糖蛋白。

多肽是α-氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，它也是蛋白质水解的中间产物。由两个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫做二肽，同理类推还有三肽、四肽、五肽等。通常由三个或三个以上氨基酸分子脱水缩合而成的化合物称为多肽。活性多肽(ActivePeptide)是一千多种肽的总称，如大豆肽，深海鱼皮肽，海参肽等是活性肽中的一种，在人体内起重要生理作用，发挥生理功能。具有活性的多肽称为活性多肽，又称生物活性肽或生物活性多肽。

由于肿瘤细胞内蛋白质分解是常规细胞过程的一部分，HLA的分子会将这些蛋白质的碎片(称作多肽)带到表面。在人体中，细胞内的肿瘤基因突变时常发生，因此，肿瘤基因表达的蛋白质或多肽也会导致其序列的变异。当T细胞认定某些多肽或蛋白质变异之时，T细胞就会攻击或杀死病变的肿瘤细胞。