[发明专利]一种长效雷沙吉兰前药及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种长效雷沙吉兰前药及其制备方法和用途，所述长效雷沙吉兰前药的结构如式I所示:其中，T选自或者没有；R₁和R₂分别独立地选自氢、氘和甲基；W选自(CH₂)_n或者没有，n选自1到15的整数；X选自(CH₂)_m或者没有，m选自1到10的整数；Y选自‑C(＝O)NH‑、‑NHC(＝O)‑或没有；R₃选自选自取代或未取代的C₁‑C₃₀的烷基、取代或未取代的C₂‑C₃₀烯基、取代或未取代的C₂‑C₃₀炔基、取代或未取代的C₃‑C₃₀环烷基、胆烷类脂肪链、‑R^3a‑C(＝O)O‑R^3b、‑R^3a‑OC(＝O)‑R^3b、‑R^3a‑C(＝O)NH‑R^3b、‑R^3a‑NHC(＝O)‑R^3b、或‑R^3a‑S(＝O)_1‑2O‑R^3b和‑R^3a‑OS(＝O)_1‑2‑R^3b；本发明的雷沙吉兰前药，其熔点高，溶解度低，能够通过制成注射剂给药后在体内形成一个药物贮库，延长了药物在体内的释放速度，达到了发挥长效治疗的目的。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年8月25日递交的中国专利申请CN201710742461.X的优先权，并在此将其全部内容以引用方式并入本文。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别是涉及一种长效雷沙吉兰前药及其制备方法和用途。

背景技术

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)又称为震颤性麻痹，是一种常见的神经退行性疾病，具有进行性、多发性和起病隐匿等特点，主要表现为行动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势不稳。PD在50岁以前人群中发病很少，60岁以后发病迅速上升。据估计，中国PD患者超过200万名，其中65岁以上人群发病率约为1.7％，随着中国逐渐步入老龄化这个数字有上升的趋势。

PD的主要病理学特征是在黑质中多巴胺能神经元细胞死亡，黑质纹状体通路退化。此外，在残存的多巴胺能神经元胞浆内存在路易小体。脑内产生多巴胺的细胞逐渐丧失了影响神经系统的功能，使患者控制肌肉的能力越来越受到限制。

PD药物治疗上以左旋多巴为主。随着左旋多巴治疗帕金森病的口服剂量逐渐增大，服药时间逐渐缩短，其效力已减弱，开关现象、运动症状的波动及药物耐受等不良反应的发生率也不断增加。脑内单胺氧化酶(MAO-B)是多巴胺分解代谢的关键酶之一，在多巴胺分解代谢同时产生一些自由基，引起氧化应激使神经元死亡。

雷沙吉兰(英文名rasagiline)是第二代单胺氧化酶抑制剂，能阻滞神经递质多巴胺的分解，与司来吉兰(selegiline)(第一代单胺氧化酶抑制剂，包括思吉宁、咪哆吡、金思平等)相比抑制作用强5-10倍，对长期应用多巴制剂药效出现衰退的患者也有改善的作用。另外，与司来吉兰相比，雷沙吉兰的代谢产物是一种无活性的非苯丙胺物质，副作用小，重要的是，该药有一定的症状缓解的作用，并有较多证据证明这类药物有一定的神经保护的作用。

帕金森症是一种进行性、无法治愈的神经系统疾病，需要长期用药，雷沙吉兰需要每日给药。由于帕金森症主要发病对象为老年人，而老年人又有记忆力差，容易忘事的特点，因此开发长效帕金森症药物将有极大的市场，而该类药物目前尚未有成功的长效药物的公开报道。