[发明专利]一种四价铂多胺配合物、其制备方法及应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种四价铂多胺配合物、其制备方法及应用。本发明目的在于提出一种高稳定性、高靶向性的多胺修饰的四价铂类抗肿瘤药物及其制备方法，以克服现有技术中存在的不足。本发明合成的化合物具有良好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性比顺铂、奥沙利铂均较好，且与顺铂、卡铂、奥沙利铂等二价铂类相比较稳定性较好，通过利用多胺修饰的四价铂对肿瘤细胞具有较好的靶向性，提高了对肿瘤细胞的高选择性，本发明的化合物解决了以往二价铂类抗肿瘤药物的溶解性差、临床配伍较繁琐的问题，脂溶性以及水溶性均较好。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种四价铂多胺配合物、其制备方法及应用。

背景技术

近几年，四价铂类抗肿瘤药物作为二价铂类药物的前药成为铂类药物研究开发的重点。四价铂中心铂离子属于d⁶电子构型，以d²sp³杂化轨道成键而形成稳定的内轨型配合物，它不仅保留了二价铂类药物广谱、高效的抗肿瘤特性，而且具有稳定性高、体内蓄积少、毒副作用低、靶向性强、无交叉耐药性等优点，同时四价铂轴向配体易于修饰的特点为四价铂化合物研究的多样性提供了更多可能。迄今已有赛特铂(JM216)、奥马铂(Ormaplatin)、异丙铂(JM9)三种药物先后进入临床实验，不同铂母核结构及不同的轴向配体都对其性质影响显著，目前对铂类药物修饰的重点主要是对四价铂轴向配体进行的靶向性修饰。

现有的研究发现65％-98％铂类药物进入体内后都与各种蛋白尤其是含硫蛋白(谷胱甘肽GSH及金属硫蛋白等)结合而被排出体外，只有不到1％的铂最后与DNA结合发挥了抗肿瘤作用，这很大程度上限定了活性铂的数量。如何通过对四价铂的结构修饰增强铂类药物靶向性的同时，通过调节肿瘤细胞微环境，改变细胞内的氧化还原状态，降低铂类药物被肿瘤细胞内大量存在的还原剂GSH毒化的问题，成为四价铂类药物发展中的重大问题之一。

由于肿瘤细胞对多胺类似物需求远高于正常细胞，同时肿瘤细胞膜表面多胺类似物转运体具有较高的表达，所以多胺类似物成为靶向肿瘤细胞的良好载体，据报道，多胺类似物可以调控肿瘤微环境中多胺稳态，在其诱导多胺循环中多胺氧化酶PAO活性明显增加，可以直接增加活性氧自由基ROS的生成，耗竭细胞内的还原性物质如GSH、GlutathionePeroxidase(GSH-Px)及ROS清除剂如过氧化氢酶CAT、超氧化物歧化酶SOD等。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提出一种高稳定性、高靶向性的多胺修饰的四价铂类抗肿瘤药物及其制备方法，以克服现有技术中存在的不足，研究以奥沙利铂或顺铂为母核的四价铂多胺配合物是否对SSAT发挥双重的抑制作用，研究四价铂多胺配合物是否在进入体内后可协同的抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移。

为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：

一种用于肿瘤治疗的四价铂多胺配合物，具有以下结构：

进一步的，用于肿瘤治疗的四价铂多胺配合物，包含式2所示4种不同结构的多胺修饰的四价铂类配合物：

其中，X、Y为单独配体或复合式配体，且X、Y相同或者不同，为NH₃、R₃-NH₂、R₃-NH-R₄、芳香胺、碳原子数为1-4的烷基取代芳香胺、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；

R¹和R²为离去基团，为单独配体或复合式配体，并且R¹、R²相同或者不同，为氯原子、芳香基、碳原子数为1-4的烷基取代芳香基、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；