[发明专利]一种氟喹诺酮脱羧杂质的制备方法及西他沙星杂质和用途

说明书

本申请公开了一种氟喹诺酮脱羧杂质的制备方法，包括如下步骤：将如式(II)所示的氟喹诺酮、催化剂碳酸银以及醋酸加入到非质子有机溶剂中，加热搅拌反应；反应结束后，经后处理，以及柱层析分离得到如式(I)所示的氟喹诺酮脱羧杂质；其中，式(I)和式(II)中各取代基的定义详见说明书。该制备方法反应条件温和，环境友好，操作简便，所得杂质可以用于药物质量研究，应用前景广泛。

技术领域

本申请属于有机化学技术领域，具体的说，涉及一种氟喹诺酮脱羧杂质的制备方法，以及一种西他沙星杂质及其制备方法和用途。

背景技术

西他沙星(sitafloxacin)是日本第一三共株式会社继左氧氟沙星后开发出的一种强力广谱新型氟喹诺酮类抗菌药，该药对革兰氏阳性球菌，革兰氏阴性菌以及厌氧菌的抗菌活性是左氧氟沙星的4～32倍，同时对肺炎球菌DNA促旋酶和拓扑异构酶有双重抑制作用。临床表现有极广的抗菌谱，特别是对呼吸道病菌有极强的抗菌活性。

西他沙星的结构式如下：

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。

脱羧杂质为氟喹诺酮类抗生素在合成过程及贮存过程中普遍存在的杂质，因此研究脱羧杂质及其制备方法，可以用于氟喹诺酮生产过程中杂质的定性和定量分析，从而为后续氟喹诺酮成品的研究提供数据支持，完善了氟喹诺酮的杂质谱并促使氟喹诺酮质量标准的提升。

Marks,Kevin R.等(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2011,vol.21,#15,p.4585-4588)以及Nguyen,Son T.等(Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters,2011,vol.21,#19,p.5961-5963)报道了喹诺酮类化合物脱羧杂质的一种脱羧方法：采用氰化钾或氰化钠作为脱羧试剂，但氰化物为剧毒品，对人体及环境极不友好，从而限制了该方法的应用。

中国专利CN105037266A及Furuta,Takayuki等(Journal of MedicinalChemistry,2006,vol.49,#7,p.2186-2192)报道了另外一种脱羧方法：以二苯醚为溶剂进行高温脱羧，但所需温度较高(大于250℃)，反应条件苛刻。

本申请提供了一种氟喹诺酮脱羧杂质的制备方法，该杂质的制备方法尚未在氟喹诺酮类化合物脱羧制备中报道，且反应条件温和，操作方便，环境友好，应用较广泛，同时本申请的方法可以避免使用剧毒品氰化物以及高温等苛刻条件。

本申请的第一个目的在于提供一种氟喹诺酮脱羧杂质的制备方法。

本申请的第二个目的在于提供西他沙星或其中间体脱羧杂质。

本申请的第三个目的在于提供西他沙星西或其中间体脱羧杂质的用途。

在本申请的实施方案中，本申请提供了一种氟喹诺酮脱羧杂质的制备方法，包括如下步骤：

将氟喹诺酮、催化剂碳酸银以及醋酸加入到非质子有机溶剂中，加热搅拌反应；

反应结束后，经后处理，以及柱层析分离得到所述氟喹诺酮脱羧杂质；

其中，所述氟喹诺酮为如式(II)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、或药学上可接受的酸盐；所述氟喹诺酮脱羧杂质为如式(I)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、或药学上可接受的酸盐；

式(I)和式(II)中A为C或N；