[发明专利]一种抗PD-L1抗体及其在抗肿瘤治疗中的应用

说明书

本发明提供一种抗PD‑L1抗体或其抗原结合片段，其能够特异性结合PD‑L1分子，结合之后能够阻断PD‑L1与PD‑1的结合，并能够产生T细胞活化及抗肿瘤等生物学效应。

技术领域

本发明属于医学领域，具体涉及一种抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段特异性识别程序性死亡分子1配体I型(programmed cell death 1ligand 1，PD-L1)，能够作为免疫活化物刺激机体的免疫反应，从而产生抗肿瘤等疾病的作用效果。

背景技术

2011年，癌症超过心脏病，成为全球第一大死亡原因。WHO在2013年12月公布，全球每年新增癌症患者数已经超过1400万名，这与2008年的统计结果1270万人相比，人数大幅增加。同期，癌症患者的死亡人数也有所增加，从过去的760万人增加到820万人。2013年免疫抗癌疗法被Science杂志评为年度10大科技突破之首，自此之后，肿瘤免疫疗法研究不断获得突破性进展，其临床应用也取得了巨大成功，是当前肿瘤治疗研究领域最具前景的治疗手段，有望成为继手术、放化疗方法后的新的常规治疗方法。

在20世纪80年代早期，Allison及其他研究者确定了在T细胞表面负责识别抗原的αβ T细胞受体(TCR)的基因结构。80年代后期，Boone、Rosenberg、Old等人研究分别发现，不同肿瘤病人体内均存在一些肿瘤特异性抗原，能够被T细胞所识别并特异性杀伤肿瘤细胞，使得肿瘤免疫治疗的希望重新燃起，大量研究致力于肿瘤治疗性疫苗的研究和开发。然而，Schwartz等人研究发现，仅有TCR信号并不足以激活抗原特异性T细胞，T细胞的激活还需要其他分子的参与，也就是所谓第二信号“共刺激分子”的协同作用。同时研究发现，只有特定的抗原递呈细胞(APCs)才能够表达共刺激分子，而大多数细胞，包括肿瘤细胞，并不能够提供共刺激分子信号。在20世纪90年代早期，Allison等发现了CD28分子，能够提供T细胞激活所需要的第二信号。之后Linsley等人研究发现表达在APCs细胞表面的B7分子是CD28分子的配体，而Allison等通过小鼠模型研究，经过改造后能够表达B7分子的肿瘤细胞能够被小鼠免疫系统迅速清除。因此，肿瘤细胞B7分子表达的缺失可能是机体不能够有效激发T细胞免疫的重要因素。

在20世纪90年代的研究均表明，细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)在体内发挥着与CD28完全相反的功能，如果把CD28这一类分子比作是一部汽车的“油门”，那么CTLA-4这一类分子发挥的是“刹车”的功能。当机体T细胞活化之后，这类分子会“检查”免疫细胞激活程度，在激活的细胞中表达上调并发挥免疫抑制功能，从而使得机体的T细胞不至于过度增殖和活化而损伤正常细胞，因此这类分子又被称为“免疫检查点”分子。癌细胞利用这类分子的免疫抑制机制，逃避机体的免疫系统杀伤。研究表明，利用CTLA-4特异性单克隆抗体来阻断CTLA-4的信号，能够显著提高T细胞活性，并且在多种肿瘤的小鼠模型研究中发现，单克隆抗体阻断CTLA-4后能够大大提高小鼠对肿瘤的抑制能力。除了CTLA-4之外，免疫检查点分子还包括程序性死亡受体分子-1(Programmed cell death receptor 1，PD-1)及其配体PD-L1(PD-1 ligand 1)、TIM-3、LAG-3、TIGIT等B7超家族和CD28超家族分子。通过特异性单克隆抗体阻断这些“抑制”信号，能够重新释放T细胞的活性，从而使得这些T细胞能够发挥抗肿瘤作用。肿瘤免疫检查点疗法对抗肿瘤策略的贡献在于：一方面，免疫检查点疗法并不直接靶向肿瘤细胞，而是作用于病人的免疫系统，通过解除限制T细胞发挥功能的信号从而释放T细胞活性；另一方面，这种对T细胞的激活并不具有抗原特异性，而是对整个免疫系统的重新激活，因此能够适用于多种不同肿瘤的治疗，可以作为肿瘤的通用疗法。不仅如此，CTLA-4抗体阻断疗法的成功，开创了免疫抑制相关分子阻断在肿瘤治疗中的开发和应用，基于PD-1和PD-L1等为代表的免疫抑制分子开发的阻断性抗体同样取得了重大突破。