[发明专利]一种磷酸西格列汀杂质的合成方法

说明书

一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，其特征在于：所述磷酸西格列汀杂质为（R）‑3‑（S）‑2‑氨基‑2‑氧代‑1‑苯乙基氨‑4‑（2,4,5‑三氟苯基）丁酸；该发明以β‑酮酸酯、S‑本甘氨酰胺、冰乙酸为起始物料通过席夫碱反应、加氢反应、与水解反应三步工艺连续制备的方法得到。本发明反应原料相对易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、含量高，节约成本，对于更深入广泛的研究其磷酸西格列汀相关用药安全性、可靠性、稳定性和生产过程中的质量控制将有很大的促进作用。

技术领域

本发明涉及一种磷酸西格列汀杂质((R)-3-(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸)的合成方法，为磷酸西格列汀原料药研究与质量把控提供可靠的杂质来源，属有机合成技术领域。

背景技术

磷酸西格列汀原料药生产过程中产生的一种特定杂质(R)-3-(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，分子结构：

分子式:C₁₈H₁₇F₃N₂O₂，分子量:350.12

它是合成磷酸西格列汀(Sitagliptin)化学名为7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪原料药过程中产生的杂质，磷酸西格列汀是第一个批准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂，可抑制β细胞凋亡，促进β细胞新生，增加2型糖尿病患者β细胞数量，明显降低患者血糖，并且对磺脲类药物失效的患者仍有显著的降糖作用。磷酸西格列汀主要通过配合运动和饮食控制实现对2型糖尿病患者的血糖控制。当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。且效果较好，由于该药在国内上市较晚，而为了保证原料药的安全性与质量控制因此对于该药有关杂质研究非常有必要，该化合物已为多数工艺路线中会产生的杂质。为了保证原料药的安全性与控制其质量，在原料药注册申报过程中对该杂质有明确要求，目前国际上同行的方法是对药品中杂质进行杂质对照品研究分析验证，因此开展对磷酸西格列汀的杂质研究尤为重要，而该杂质为特定杂质目前市场上也少有出售该杂质。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简便，产品收率较高，成本较低的(R)-3-(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成方法。

本发明的目的是这样实现的，一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，所述方法是以3-酮-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(以下简称β-酮酸酯)、S-本甘氨酰胺、冰乙酸为起始原料，经过席夫碱反应、加氢反应、水解反应制得。

所述方法包括如下工艺步骤：

步骤一、席夫碱反应

将β-酮酸酯、S-本甘氨酰胺、冰乙酸,加入到有机溶剂A中，氮气保护，加热到40℃保温反应16h后降温5～10℃后开始有固体析出，30分钟后抽滤，并用适量溶剂A洗涤滤饼，滤饼在40℃减压干燥得到固体化合物3：(S,Z)-甲基3-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯)。

β-酮酸酯、S-本甘氨酰胺、冰乙酸的摩尔比为1：1.1～1.2：5～6。

所述有机溶剂A是异丙醇、乙醇中的一种。

其反应式为：

步骤二、加氢反应