[发明专利]一种高效立体选择性的构建α-和β-糖苷键的方法

说明书

本发明公开了一种高效立体选择性的构建α‑和β‑糖苷键的方法，该方法利用新型的卤代剂，将Kdo烯糖等烯糖类糖基供体与不同的糖基受体偶联，卤代剂和路易斯酸在有机溶剂中解离出卤正离子，糖基供体形成环卤鎓正离子，然后糖基受体从环卤鎓正离子背面进攻，即反式加成，发生S_N2反应，高效立体选择性的构建α和β‑糖苷键。该方法中使用了催化剂量的路易斯酸，对比已有方法，条件温和，对一些酸性敏感有较好的耐受性，产物收率高，立体选择性好，并且利用光照脱卤，避免了有毒试剂的使用，温和高效的得到α‑和β‑糖苷键。本发明方法不仅适用于Kdo烯糖，也适用于葡萄糖烯糖、半乳糖烯糖、甘露糖烯糖等。

技术领域

本发明属于糖的合成技术领域，具体涉及利用新型的卤代剂，以烯糖为糖基供体，光照脱卤，高效立体选择性的构建α-和β-糖苷键的方法。

背景技术

Kdo(3-脱氧-D-manno-2-辛酮糖酸)是革兰氏阴性菌细胞壁中脂多糖的重要组成成分，它也是细菌生长和其毒性的重要因素。天然Kdo糖苷有α、β两种构型，化学合成Kdo糖苷对研究和发展相应的抗菌疫苗、抗菌药物以及免疫学研究具有重要作用。

Kdo糖苷键的合成必须面对三点困难：1)Kdo的C1位吸电子基团羰基，使Kdo糖基供体的反应活性被削弱，从而导致成苷反应进行困难；2)Kdo是 3-脱氧糖，在反应过程中容易发生E1消除反应，从而与受体成苷形成竞争，导致成苷产率下降；3)Kdo的C3位没有羟基，不能形成典型的邻基参与作用，不能有效地控制Kdo糖苷键的立体构型。因此Kdo糖苷键的构建是Kdo 领域里极具挑战性的工作，发展新型高效的立体成苷方法是十分必要的。

1989年，Ogawa和Ito用PhSeOTf活化糖烯供体，由高度亲电的苯基硒基三氟甲磺酸酯产生，在Kdo的C3位引入苯硒基，进而与受体反应得到高α选择性产物，再经偶氮二异丁腈和三丁基氢化锡还原得到Kdo苷。该法得到了高α选择性产物，但却用到了环境不友好的Bu₃SnH。

1900年，K.Achiwa小组用2倍当量的PhSCl，避光的条件下反应一天，在Kdo的C3位引入苯硫基，通过邻基参与作用控制立体构型，再经偶氮二异丁腈和三丁基氢化锡还原得到Kdo苷。该方法避免了消除副产物，但同样到了环境不友好的Bu₃SnH。

3-碘-Kdo氟代糖作为糖基供体，构建Kdo糖苷键的方法是由Paul Kosma 小组发展起来的。这种供体可由Kdo糖烯制备：首先Kdo糖烯在NIS和AcOH 作用下，再经氢氟酸吡啶盐处理以较高收率得到了3-碘-Kdo氟代糖供体，并且其构型为单一α构型，这避免了传统的Kdo氟代糖制备时伴随大量烯糖生成的问题。这种供体相对稳定，并且在C3位直立键引入了碘，成苷反应过程中可以控制其立体化学，主要生成α构型产物，并极大程度抑制了消除副反应，得到了偶联产物后再将其与过氧化月桂酰在环己烷中回流反应脱除碘原子，这避免了使用Bu₃SnH这类有毒的锡试剂。该方法可以很好的应用在合成α-(2→4)及α-(2→8)Kdo低聚糖方面，但延长了反应路线。Kdo氟代糖的稳定性好，易储存，但反应却需要化学计量的Lewis酸活化，致使反应底物中的酸敏感基团易被破坏，并且在反应过程中会产生大量消除副产物，造成供体的浪费。

2006年，Takahashi,T小组用全苄基保护的Kdo糖烯在1.5倍当量的NIS 和1.0倍当量的TfOH作用下主要得到α构型产物，选择性α/β＝92/8。

2014年，Kwok-Kong Tony Mong等人以双异亚丙基保护的Kdo烯糖为供体，在NIS和TMSOTf的活化下供体与受体反应得到β选择性产物。在该反应中NIS活化供体时受到供体β面异亚丙基的阻碍作用，从而选择在α面活化双键形成中间体，受体进攻中间体的β面得到β构型产物，C3位的碘在AIBN 和Bu₃SnH还原下脱除，最终得到β-Kdo糖苷。

发明内容