[发明专利]奥贝胆酸中间体的制备方法

说明书

本发明涉及奥贝胆酸中间体的制备方法，属于医药技术领域。本发明提供的方法，通过使用催化剂/配体/促进剂，原料与乙烯反应，能够简便地获得接乙基中间体化合物。本发明的方法，简便，能够避免极低温等较为苛刻的条件，有利于产业化。

技术领域

本发明涉及奥贝胆酸中间体的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

奥贝胆酸是一种鹅脱氧胆酸衍生物，其化学名称为3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24酸，英文名称为Obeticholic Acid，其可用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病，结构式如下：

奥贝胆酸结构中涉及3位和7位的羟基和6位有一个乙基，在其制备过程中，现有技术的方法通常是使用7位为羰基的化合物经过先用保护基保护3位羟基，然后在6位上乙基或乙烯基或其他能够转变为乙基的基团，然后经过一系列步骤得到最终产物奥贝胆酸。在得到6位为乙基的中间体化合物方法中，现有技术多使用强碱在极低温如-78℃条件下与溴乙烷或碘乙烷等反应，或者在使用乙醛、三氟化硼乙醚等路易斯酸条件下反应的方法，这些方法存在需要极低反应温度、使用高危险性试剂等不易于产业化的条件，给工艺可行性带来较大障碍。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提供一种奥贝胆酸中间体的制备方法，其反应条件温和，便于产业化。

一种制备中间体化合物(02)的方法，包括：化合物(01)和乙烯，在催化剂、配体和促进剂存在下，在加入酸条件下，在有机溶剂中，在一定温度进行反应，经过后处理，制备得到化合物(02)，

其中，R₁为羟基的保护基，如三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，四氢吡喃基，叔丁基二苯基硅基，苄基，乙酰基等；R₂为氢，C1-C6的烷基或取代的C1-C6的烷基。

在一些实施方式中，所述R₁为三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，四氢吡喃基，乙酰基，或苄基。

在一些实施方式中，所述R₂为甲基、乙基、苯基、或取代的苯基。

上述反应中，所述催化剂可为双环辛烯氯化铑二聚体，三(三苯基膦)氯化铑，1,5-已二烯氯化铑二聚体，双(1,5-环辛二烯)氯化铑二聚体中的至少一种。在一些实施方式中，所述催化剂为双环辛烯氯化铑二聚体。

上述反应中，配体可为7-氮杂吲哚啉，2-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-b]吡啶，2-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-b]吡啶，2-羧基-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-b]吡啶，和2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-b]吡啶中的至少一种。在一些实施方式中，配体为7-氮杂吲哚啉。

上述反应中，促进剂可为1,3-二均三甲苯基咪唑-2-亚基，1,3-二叔丁基咪唑-2-亚基，和1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基中的至少一种。在一些实施方式中，促进剂为1,3-二均三甲苯基咪唑-2-亚基。

上述反应中，所述酸为对甲苯磺酸或其水合物。

上述反应中，有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的至少一种。在一些实施方式中，有机溶剂为甲苯。

上述反应中，反应温度为60℃-140℃。在一些实施方式中，反应温度为100℃-140℃，有利于反应控制。在一些实施方式中，反应温度为100℃-120℃，有利于反应控制。

上述反应中，在通入乙烯后，为促进反应，可控制反应体系的压力为0.1MPa-2.5MPa。在一些实施方式中，可控制反应体系的压力为1.5MPa-3MPa，有利于反应进行。在一些实施方式中，可控制反应体系的压力为2MPa-2.5MPa，有利于反应控制。