[发明专利]一种连翘苷元甲醇合物、晶型A及其制备方法

说明书

本发明公开了一种连翘苷元甲醇合物、晶型A及其制备方法。本发明提供了一种连翘苷元甲醇合物的晶型A，其辐射源为Cu‑Kα的X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：5.66°±0.2°、16.97°±0.2°、17.52°±0.2°和44.18°±0.2°。本发明的制备方法安全简便，且所制得的连翘苷元甲醇合物或者晶型A溶出性好、生物利用度高、稳定性好，适合药物开发，市场化前景良好。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种连翘苷元甲醇合物及其结晶形式，并具体公开了其制备方法。

背景技术

连翘，又名旱莲子(《药性论》)、大翘子(《新修本草》)，为木犀科植物连翘Forsythia suspense (Thunb.Vahl)的干燥果实。味苦微寒，归肺、心、小肠经，具有清热解毒、消肿散结的功效，主治痈疽、乳痈、丹毒、风热感冒、湿病初起、高热烦渴、神昏发斑、热淋尿闭。连翘的化学成分复杂多样，其中主要是苯乙醇及其苷、C₆-C₂天然醇、木脂素，此外还有黄酮、五环三萜、生物碱等。

连翘苷元(phillygenin)为从木犀科植物连翘中提取的木脂素类化合物单体。1977年，Nishibe Sansei等人分离得到phillyrin连翘苷，phillygenin连翘苷元，(+)-pinoresinol右旋松脂酚(NISHIBEI S，CHIBA M，HISADA S.Studies on the ChineseCrude Drug“Forsythiae Fructus”I.Constituents of Forsythiae Fruits on theMarket[J]。Yakugaku Zassh，i 1977，97(10)：1134-1137.)。

现代药理研究表明，连翘苷元具有多种药理活性，如抗病毒、抗氧化、降低血脂、清除自由基、抑菌、抗肿瘤、抗炎等作用。但是，连翘苷元水溶性很差，口服吸收差，大大限制了它的临床应用。此外，连翘苷元分子不稳定，易被氧化，长时间放置纯度会逐渐降低，不利于药物的开发。

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。药物的晶型属于何种晶系、何种点阵结构和药物分子结构有关，同时亦与制备时结晶过程所用溶剂种类、溶液浓度、结晶析出时冷却、蒸发速度、干燥方法等均有关系。

目前尚未检索到有关连翘苷元的晶型及其制备方法的研究报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中连翘苷元溶出差、稳定性差的缺陷而提供了一种连翘苷元甲醇合物、晶型A及其制备方法。本发明的制备方法安全简便，开拓了一种连翘苷元研究开发的全新途径，并且所制得的连翘苷元甲醇合物溶出度高，易于解离得到连翘苷元，适合药物开发，市场化前景良好。

本发明提供了一种如式I所示的连翘苷元甲醇合物，

本发明还提供了所述的如式I所示的连翘苷元甲醇合物的晶型A，其辐射源为Cu-Kα的X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：5.66°±0.2°、16.97°±0.2°、17.52°±0.2°和44.18°±0.2°。

优选地，所述连翘苷元甲醇合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：16.48°±0.2°、18.20°±0.2°、22.67°±0.2°、23.11°±0.2°和23.20°±0.2°。