[发明专利]一组生物标记物在制备IVL检测、诊断或预后监测产品中的用途

说明书

本发明公开了一组生物标记物在制备静脉内平滑肌瘤病检测、诊断或预后监测产品中的用途，所述生物标记物为LVRN、MTURN、MARC1、HCAR3和/或NWD2基因及其表达产物。本发明通过转录组测序发现了5种与静脉内平滑肌瘤病的相关的基因，并研究其在静脉内平滑肌瘤病早期检测中的应用前景；为进一步研究静脉内平滑肌瘤病的病因发病机制，探索静脉内平滑肌瘤病早期防治的药物靶点提供了新的方向。

技术领域

本发明涉及生物医学检测技术领域，具体涉及一组生物标记物在制备静脉内平滑肌瘤病检测、诊断或预后监测产品中的用途。

背景技术

静脉内平滑肌瘤病(Intravenous leiomyomatosis，IVL)是一种罕见的具有独特特点的平滑肌源性肿瘤，多影响育龄女性，呈侵袭性在静脉系统内生长，可突入子宫或盆腔的静脉内，经髂静脉或卵巢静脉延伸、扩展至下腔静脉，约10％累及心脏，造成严重的循环障碍甚至出现晕厥或猝死，并且术后可复发。

目前尚无准确的IVL发病率统计。随着医学技术的进步和人们认识的提高，其诊断病例数近年来有升高趋势。协和医院作为全国疑难杂病中心，具有多科协作的传统和综合优势，逐步形成了对IVL病例资源的富集。自2002底诊断首例IVL以来，吸引了全国各地转诊患者，诊断病例数逐年快速递增，并有继续升高的趋势。目前已对180余例IVL病患的约220例次手术标本进行了明确病理诊断，其中不乏范围广泛、累及心脏甚至到达肺部的病例。

由于缺乏特异性临床症状、疾病罕见认识不充分，存在较多漏诊、误诊。目前CT、MRI以及超声等影像学手段尚不能发现IVL早期病变，即便在侵入较大的静脉时也很难与子宫内膜间质肿瘤、子宫平滑肌肉瘤(Leiomyosarcoma，LMS)等其他肿瘤进行鉴别，目前尚无法对IVL进行术前明确诊断。IVL的组织学表现多样，各种平滑肌瘤的组织学形态均可以出现，单纯组织形态学有时很难与子宫平滑肌瘤(Leiomyoma，LM)等进行鉴别，其确诊目前主要依靠术后全面细致的病理取材发现侵入静脉内的肿瘤部分，而由于认识水平等因素，在术后病理诊断阶段仍然容易发生漏诊、误诊。特别是目前对累及脉管系统不明显、甚至尚未侵入静脉系统的IVL早期病变还没有特征性形态学特点或特异性标志物进行有效识别，并且随着妇产科微创手术的开展，对病理标本大体结构破坏较重、大大增加了病理医师大体取材时识别IVL的难度，甚至有时送检组织破碎不整、大体结构被完全破坏，无法识别IVL病变而明显增加误诊、漏诊风险。现有的研究成果还无法对IVL的预后进行预测，更缺乏指导治疗的特异性分子指标。因而探寻IVL分子特征成为准确诊断、早期诊断、及早合理防治的重点，具有非常重要的临床意义。特别是IVL主要发生在育龄妇女，如果能够利用特异性标志物在剔除甚至活检组织中进行诊断，对有保留生育要求的病人意义更加重大。

目前关于IVL的文献基本上都是描述性个案报道和关于临床病理情况的总结。由于病例罕见，缺乏对内在分子改变的研究，仅有2个研究小组做了初步遗传学研究。其中波士顿的一个研究小组2002年和2003年相继对2例IVL进行了核型分析研究，发现2例均具有der(14)t(12；14)(q15；q24)的遗传学异常^[7,8]。2014年耶鲁大学的研究小组利用CGH的方法对9例IVL进行了研究，发现了不同的拷贝数变异。由于病例数量少、难以获得组织标本、所用方法的内在限制等原因，目前尚缺乏对IVL进行全面详尽、多角度的分子改变的研究。

因此，现有技术中需要诊断、治疗或抑制静脉内平滑肌瘤的更加有效的方法和产品。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于寻找能够用于静脉内平滑肌瘤病早期检测的生物标志物并提供其相关应用。

本发明首先提供一组生物标记物在制备静脉内平滑肌瘤病检测、诊断或预后监测产品中的用途，所述生物标记物为LVRN、MTURN、MARC1、HCAR3和/或NWD2基因及其表达产物。