[发明专利]一种丙克拉莫中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种丙克拉莫中间体的合成方法，将N‑叔丁氧羰基‑哌啶‑3‑羧酸与N‑羟基邻苯二甲酰亚胺经缩合反应制得（N‑叔丁氧羰基‑哌啶)‑3‑甲酰基‑(N‑羟基邻苯二甲酰亚胺)脂；（N‑叔丁氧羰基‑哌啶)‑3‑甲酰基‑(N‑羟基邻苯二甲酰亚胺)脂再与二‑(3‑甲氧基苯基）锌经根岸偶联反应制得丙克拉莫中间体。所述合成方法相对于现有技术合成方法简单易行，使用低毒的廉价金属催化剂，反应中无需加入额外配体，成本较低，收率较好，适合大工业化生产。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，更具体地，涉及一种丙克拉莫中间体的合成方法。

背景技术

丙克拉莫(通用名：3-PPP，商品名：Preclamol)，化学名为N-正丁基-3- (3-羟基苯酚)哌啶。丙克拉莫的分子量：219.33；CAS登记号：75240-91-4；丙克拉莫由阿斯利康研发。丙克拉莫是一种抗帕金森，抗抑郁药，是多巴胺受体部分激动剂，具有选择性刺激多巴胺自身受体，在突触后部位有功能性激动作用。对其它单胺递质或其它受体，如D1、5-HT1A和5-HT2很少亲合力。

现有技术中(J Med Chem,1981,24,1475-82；J R Neth Chem S℃1981,100, 333-336；Chem.Commun.,2013,49,9425—9427；Angew.Chem.Int.Ed.2015,54, 7644-7647；J.Am.Chem.S℃.2015,137,13760-13763；Chem.Eur.J.2015,21, 12797–12803；Tetrahedron Lett.2017,58,606-609.)，丙克拉莫中间体的合成工艺往往比较复杂，存在原料，催化剂为Pd，Ir等贵金属催化剂，同时所用配体昂贵，合成成本较高，以及收率低和质量差等缺陷，无法适合工业化大生产。因此，需要开发一种合成成本低且收率较高、质量较好的丙克拉莫中间体合成方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有丙克拉莫中间体合成工艺的缺陷和不足，提供一种新的丙克拉莫中间体合成方法。相对于现有技术，本发明的丙克拉莫中间体合成方法简单易行，成本较低，收率较高，适合大工业化生产。

本发明的目的是提供一种丙克拉莫中间体合成方法。

本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：

一种丙克拉莫中间体合成方法，是将N-叔丁氧羰基-哌啶-3-羧酸(化合物2) 与N-羟基邻苯二甲酰亚胺(化合物3)经缩合反应得到的浓缩粗产物直接与二-(3- 甲氧基苯基)锌(化合物5)经根岸偶联反应制得丙克拉莫中间体。

优选地，是将浓缩粗产物经提纯后得到(N-叔丁氧羰基-哌啶)-3-甲酰基-(N- 羟基邻苯二甲酰亚胺)脂(化合物4)，再与二-(3-甲氧基苯基)锌经根岸偶联反应制得丙克拉莫中间体。

具体包括如下步骤：

S1.将N-叔丁氧羰基-哌啶-3-羧酸(化合物2)与N-羟基邻苯二甲酰亚胺(化合物3)经缩合反应制得(N-叔丁氧羰基-哌啶)-3-甲酰基-(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)脂(化合物4)；

S2.将(N-叔丁氧羰基-哌啶)-3-甲酰基-(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)脂(化合物4)与二-(3-甲氧基苯基)锌(化合物5)经根岸偶联反应制得丙克拉莫中间体(化合物1)。其化学反应方程式如下所示：

优选地，所述缩合反应的溶剂选自无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水二氯甲烷中的一种或几种(优选无水二氯甲烷)。

优选地，所述缩合反应的反应温度为0～50℃(优选为20～40℃)，反应时间为(4h)。

优选地，化合物2与化合物3的摩尔比例为1.0：1.0～1.5(优选为1.0：1.1)。