[发明专利]一种依鲁替尼的合成方法

说明书

本发明提供一种依鲁替尼(I)的制备方法，选用纳米磁性材料负载的三苯基膦(PPh₃@NMM)进行Mitsunobu反应，实现了中间体IV的高效制备和副产物三苯基氧磷的有效分离，中间体IV再经丙烯酰化制得依鲁替尼。整个路线具有操作简单、成本低、收率高、三废明显减少等优点，适于工业规模化放大生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种依鲁替尼的合成方法。

背景技术

依鲁替尼(Ibrutinib)，化学名1-[(3R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1- 基)-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮，由美国Pharmacyclics和强生公司联合开发，是口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药。该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。自从2013年11月13日获得FDA批准上市以来，依鲁替尼至今已被批准用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)等5个适应症。

多篇文献报道了中间体II经Mitsunobu反应合成N-烷基化关键中间体IV，再经丙烯酰化制得伊鲁替尼的工艺路线。该路线由中间体II制备中间体IV时，通常采用的方法是：中间体II和N-保护的哌啶环发生Mitsunobu反应，再在浓盐酸或通入氯化氢气体条件下脱除保护基，再用碱调节体系pH，酸解得到中间体IV，如文献Chem Med Chem.2007，2(1)，56-61、专利WO2017163257、CN105859728、CN103121999等。WO2017074265、CN106146512、CN106995446、CN106188062、CN106008526、CN107641123、CN106083860等专利将Mitsunobu反应和脱保护一锅法进行，简化了工艺操作。

上述由中间体II制备中间体IV的反应，存在着(1)、反应收率低；(2)、使用腐蚀性的强酸强碱，设备损耗大；(3)、工艺复杂，不便于操作；(4)、需要实时控制温度等缺陷。另外，上述文献均没有给出去除副产物三苯氧磷的方法。对于需要当量三苯基膦参与、产生当量三苯氧磷副产物的Mitsunobu反应，产物中的三苯氧磷通常难以除尽，通常需要经柱层析纯化，这可能也是上述反应的收率低的一个原因。

专利CN102746305和CN104557946在Mitsunobu反应时使用聚合物支载的三苯基膦，简化了分离过程，但是反应的收率均小于50％，可能是由于底物与固载的三苯基磷接触较困难， Mitsunobu反应进行不完全。

专利CN106967071公开了在Mitsunobu反应完成后加入氯化镁，使其与副产物三苯氧磷形成复合物，沉淀该复合物，然后经重结晶纯化从而除去三苯氧磷的方法。该方法需要两次沉淀复合物，且需要加入至少2.5当量以上的氯化镁，否则会有三苯氧磷残留。当三苯氧磷除尽时，产物的收率最高可达70％。

综上，目前尚没有工艺能够在操作简便的同时，保证中间体IV的收率。并且，Mitsunobu 反应需要当量级三苯基磷，产生的三苯氧磷难于纯化，实际生产中会产生大量的有机废液，对人和环境有害。所以，尚需要开发出新的工艺以适用工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中制备依鲁替尼关键中间体IV时反应操作复杂、收率低、副产物难以除尽、有机溶剂用量大等缺陷，提供一种环境友好，适于工业化生产的路线。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种依鲁替尼(I)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：