[发明专利]一种治疗癌症的药物溶剂合物及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种治疗癌症的药物溶剂合物及其制备方法，本发明公开的阿法替尼乙醇溶剂合物以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在5.54°、10.47°、15.54°、16.37°、17.95°、19.71°、20.40°、24.13°、24.28°、26.05°和27.22°处显示有特征衍射峰，与现有技术完全不同。本发明还公开了阿法替尼乙醇溶剂合物的制备方法，该制备方法简单易操作，收率及纯度高，反应条件温和，适合大规模生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，公开了一种治疗癌症的药物溶剂合物及其制备方法，具体涉及一种阿法替尼的乙醇溶剂合物及其制备方法。

背景技术

阿法替尼是一种表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(Her-2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，其二马来酸盐可用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)等疾病。该化合物的化学名为N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，英文名为afatinib，结构式如式I所示：

在US RE43,431中公开了阿法替尼。在US 8426586中描述了制备阿法替尼二马来酸盐的方法。该方法得到结晶多晶型物，称为“晶型A”，由粉末X射线衍射(XRPD)和差示扫描量热法(DSC)表征。

根据US 8426586阿法替尼二马来酸盐仅存在于一种结晶变体，即A晶型。然而，阿法替尼二马来酸盐的其他结晶多晶型也是本领域已知的。

阿法替尼二马来酸晶体晶型C，D和E描述于WO 2013052157中。WO 2012121764描述了阿法替尼二马来酸盐的晶型B以及阿法替尼游离碱的晶型A，晶型B和晶型C。

在WO 201305217中已经观察到，US 8426586中公开的阿法替尼二马来酸盐的晶型A具有吸湿性，并且在吸收水分之后转化为阿法替尼二马来酸盐的晶型E。WO 201052157中公开的晶型C和晶型D是不可重复的。

在WO 2016199076中，描述了阿法替尼二马来酸盐和阿法替尼游离碱的新的晶体晶型，其中，阿法替尼二马来酸盐具有晶型F，晶型G，晶型H，晶型I，晶型J，晶型K，晶型L和形成M，以及阿法替尼游离碱具有晶型E和晶型F。

其中，阿法替尼游离碱的晶型E，其X-射线粉末衍射图(2θ)在5.2,10.4,12.4,13.2,14.4,17.8,18.5,21.0,22.5,23.6和27.4±0.2处存在特征峰，DSC显示在91±2℃处存在一个吸热峰，通过热重分析(TGA)测量的约2.3±1％的重量损失。

其中，阿法替尼游离碱的晶型F，其X-射线粉末衍射图(2θ)在5.2,5.5,6.1,8.2,10.9,12.2,12.5,13.4,16.3,16.7,17.5,18.8,19.2,20.5,21.1,21.4,21.7,22.1,22.5,22.9,23.6,24.1,24.6,25.2,25.7,26.8,26.9,27.4,28.0,28.7,29.7,30.0,30.5,31.3,32.3,32.7,33.6,34.4,35.6,37.6,38.1和38.6±0.2处存在特征峰，DSC显示在102±2℃处存在一个吸热峰，通过热重分析(TGA)测量的约3.6±1％的重量损失。

因此，仍然需要具有所需加工性能的新型多形态阿法替尼，例如易于操作，易于加工，易于提纯储存。而且，仍然需要促进转化成其它多晶型的中间晶型。药学上有用的化合物或其盐的新的多晶型和溶剂化物也可以提供改善API性能特征的机会。通过提供具有不同性能的产品，例如更好的加工或处理特性，改善的溶出曲线或改善的保存期限，可以给制剂科学家带来好处。

在某些条件下，可以制备阿法替尼游离碱的新的晶体晶型，其在本文中以晶型I描述。