[发明专利]一种6-肼基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及其下游产品的合成方法

说明书

本发明公开了一种6‑肼基‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶及其下游产品的合成方法，涉及有机化工中间体合成技术领域；6‑肼基‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶的合成方法先以便宜易得的2,6‑二氯‑3‑吡啶甲醛和水合肼为原料，得到6‑肼基‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶，再进一步利用6‑肼基‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶合成其下游产品6‑溴‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶；本发明解决了现有技术中制备6‑溴‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶原料贵和收率低的问题，该路线反应条件温和，后续操作简单，对环境友好，以较高的收率和高纯度制得产品，且适用于工业化工艺放大。

技术领域

本发明涉及有机化工中间体合成技术领域，具体涉及一种6-肼基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法及其制备6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法。

背景技术

吲唑，也称苯并吡唑或异吲酮，是一种芳香族化合物。近年来，吲唑衍生物被发现具有广泛的生物活性，比如抗炎症、抗HIV、抗高血压，抗微生物和抗肿瘤的活性。吲唑骨架被应用于构建多种具有药物活性的分子或抑制剂，具有很强的药理学意义。如含有吲唑骨架的帕佐帕尼、阿西替尼和尼拉帕利等药物已被批准用于治疗癌症。相关文献还报道吲唑类衍生物被应用于治疗抑制蛋白激酶的疾病等。因此，吲唑类衍生物具有潜在药用价值和广阔的市场前景。

化合物6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶就属于氮杂吲唑类衍生物。目前合成6-溴 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶报道文献很少，如下式所示：

此方法是以3-氨基吡唑和丙炔酸甲酯为原料，在醋酸溶剂中，生成1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇；然后再和三溴氧磷回流反应，生成6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，两步收率为25％。后处理过程中，因三溴氧磷产生了大量废液，对环境不友好，增加了废液处理成本。且第二步反应需要柱层析，使其难以实现工业化放大生产。一些其它的6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶合成方法，通常原料价格昂贵，并且需要进行多步反应，反应条件需要极高的温度控制，不便于工业化放大生产。

因此开发一种对环境友好，且能高效合成6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶化合物的合成方法的研究具有重要的意义。

发明内容

本发明目的在于提供一种6-肼基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法，再通过6-肼基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶进一步合成6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的方法，解决现有技术中终产物6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶反应收率低、不宜放大的技术缺陷。

为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：

一种6-肼基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法，其合成路线如下：

具体合成步骤为：在室温条件下，化合物(1)2,6-二氯-3-吡啶甲醛和水合肼在有机溶剂中搅拌反应0.5-1h后，升温至回流过夜，经冷却过滤，得到化合物(2)6-肼基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；所述有机溶剂的用量至少使得化合物(1)2,6-二氯-3-吡啶甲醛完全溶解。

进一步的，所述化合物(1)2,6-二氯-3-吡啶甲醛和水合肼的摩尔比为 1:(4-6)。

进一步的，所述有机溶剂包括正丁醇、叔丁醇和DMF中的一种或多种。

本发明还提供一种基于上述6-肼基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶合成方法的下游产品，包括6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

所述6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法，其合成路线如下：

具体合成步骤如下：