[发明专利]一种卡巴他赛前体衍生物及其合成方法与应用

说明书

本发明公开了一种7,10‑二甲氧基‑10‑DAB的制备方法和卡巴他赛前体衍生物及其合成方法与应用。本发明的合成方法具有原料易得、步骤少、纯化简便、高产率的优势，有工业化生产前景。本发明所得卡巴他赛前体衍生物有优秀的抗肿瘤活性，具有很大的应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学领域，主要涉及7,10-二甲氧基-10-DAB的制备方法和一系列卡巴他赛前体衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

卡巴他赛(Cabazitaxel，CTX)，是一种半合成紫衫烷类化合物。化学名为苯甲酸{(2α，5β，7β，10β，13α)-4乙酰基-13{(2R,3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基-3-苯丙酰氧基}-1-羟基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-环氧紫衫烷-11-烯-2-基}酯，其结构式如下：

卡巴他赛的作用机制与紫杉醇和多西他赛类似，都是可与微管蛋白的特异性位点结合，同时不与未聚合的微管蛋白二聚体反应，破坏了动态平衡，继而诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配并防止解聚，使微管稳定从而干扰微管正常的功能，不能形成纺锤丝和纺锤体，使得细胞停止在有丝分裂的G₂期和M期，导致细胞凋亡。但不同的是，相较紫杉醇和多西他赛，7,10-位的甲氧基取代使得卡巴他赛与P-糖蛋白(P-gp)亲和能力大幅下降，而这一蛋白的过表达与肿瘤细胞耐药性密切相关，因此使得卡巴他赛拥有更好的对耐药肿瘤细胞的活性。2010年6月，美国FDA批准Sanofi-Aventis公司开发的卡巴他赛注射剂上市，治疗晚期抗激素型前列腺癌。

纵观已公布专利及其他研究成果，可以发现如何获得卡巴他赛前体7,10-二甲氧基-10-DAB是卡巴他赛合成中的一个难点。在已报道文献中，该步反应收率低且会产生大量难以去除的副产物，后处理方法则大多选择进行柱层析分离，这直接增加了反应工序使得反应效率低下。此外，部分有关专利所使用的方法需要经过多步的羟基保护和脱保护，在原子经济性上不具备优势，造成污染和浪费。因此开发一种高效合成7,10-二甲氧基-10-DAB的合成方法将会对卡巴他赛的合成效率带来根本性的提升。

此外，阅读卡巴他赛化合物原研专利EP1498143A1和后续补充专利US20120142599A1后可以发现，对该类化合物的构效关系研究并没有做到全面充分，仍有不少拥有优良活性的化合物未被发现。

发明内容

综上所述，为了克服现有技术的上述缺陷，本发明提出了一种7,10-二甲氧基-10-DAB的制备方法和卡巴他赛前体衍生物及其合成方法与应用。本发明设计以10-DAB为原料，在过量n-BuLi和甲基化试剂下选择性甲基化得到7,10-二甲氧基-10-DAB粗品，再在合适有机溶剂中重结晶便可得到高纯度的7,10-二甲氧基-10-DAB。将所得7,10-二甲氧基-10-DAB与过量式(IV)所示化合物、适量有机碱、适量缩合剂在有机溶剂中混合、加热，进行缩合反应，经纯化后得式(V)所示化合物，再在酸性条件下水解得到式(I)所示卡巴他赛前体衍生物。本发明的合成方法具有原料易得、步骤少、纯化简便、原子经济性高、高产率的优势，有工业化生产前景。本发明所得卡巴他赛前体衍生物有优秀的抗肿瘤活性，具有很大的应用前景。

本发明提出了一种巴他赛前体衍生物，其结构式如以下式(I)所示，

其中，R¹为芳基、取代芳基或者烷基，选自于呋喃基、噻吩基、吲哚基、对二甲氨基苯基、环丙基、环戊基、环己基、环戊二烯基；

优选地，R¹为碳原子数为5-10的芳基、取代芳基或者C4-C6环烷基，选自于2-呋喃基、2-噻吩基、对二甲氨基苯基、环丙基、环戊二烯基；

X为碳原子或硫原子；优选地，为碳原子。

进一步优选地，R¹为2-呋喃基、2-噻吩基、4-二甲氨基苯基、环丙基、环戊二烯基；