[发明专利]奥贝胆酸的晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及奥贝胆酸的晶型及其制备方法，属于医药技术领域。所述晶型为晶型K，晶型K为一水合物，其在一定条件稳定、有利于储存、转移、易于制备，可用于制备药物制剂生产中。

技术领域

本发明涉及奥贝胆酸的晶型及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

奥贝胆酸是一种鹅脱氧胆酸衍生物，其化学名称为3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24酸，英文名称为Obeticholic Acid，其可用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病，结构式如下：

奥贝胆酸存在多种晶型，如CN104781272A中公开的晶型A、C、D、F和G及为非晶体形式的1型；其中，晶型A、C和D含有0.25mol当量水和不同量的各种有机溶剂的混合水合物/溶剂合物。加热时，这些晶型同时失去结晶水和溶剂，并且因其较低的熔解温度和较高的溶剂含量，不适合用于药物开发。另外，尽管晶型G、F具有较高的熔点，可能具有应用前景，但存在难以扩大化工业生产的问题，1型也存在含水量不易固定的问题，故这些晶型形式都存在难以用于制备药物过程中的问题。

发明内容

术语定义

术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

术语“晶型”用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与周期排列规律的多种参量集合体。

术语“相对结晶度”指样品中结晶部分在样品中所占的质量分数；

术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。

当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。

所述晶型的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。

所述晶型的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。

所述晶型的热重分析曲线(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，失重温度和失重的量可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能是大约+/-0.1个单位，大约+/-0.05个单位，或者大约+/-0.01个单位，因此所述失重温度和失重的量的数值不能视为绝对的。

在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。

“室温”是指温度在大约15℃-32℃或大约20℃-30℃或大约23℃-28℃或大约25℃。

本发明中，晶型C指专利申请WO2013192097所述的C型，无定型指专利申请WO2013192097所述的1型。