[发明专利]一种雷帕霉素脂质体纳米粒及其制备方法

说明书

本发明公开了一种雷帕霉素脂质体纳米粒及其制备方法。所述纳米粒按质量份数计由以下原料制成：雷帕霉素1份，磷脂1‑20份。所述纳米粒还可以包括胆固醇等稳定剂，与雷帕霉素的配比按为：1:0.1‑0.8。其制备方法为：将原料雷帕霉素、磷脂或稳定剂按配比溶于有机溶剂中，得油相溶液；将油相溶液加入水相溶液中，室温搅拌，超声破碎，40℃旋转蒸发，即得所述纳米粒。本发明大幅度地提高了雷帕霉素在体内的生物利用度，具有缓释作用和靶向作用，减少毒副作用；可通过注射给药，使雷帕霉素给药方式不再受支架的限制，从而可根据病情的不同时限，调整给药剂量，具有重大的意义。

技术领域

本发明涉及雷帕霉素的剂型改进，尤其是一种雷帕霉素脂质体纳米粒及其制备方法。

背景技术

动脉粥样硬化所导致的心脑血管疾病严重威胁人类健康，晚期患者致死致残率高，造成巨大的社会负担和医疗支出，而缺乏特异性的靶向治疗一直是动脉粥样硬化治疗的瓶颈问题之一。目前对于动脉粥样硬化的发生机制学说较多，但具体机制仍尚不明确，而血管平滑肌细胞的病理改变被认为是动脉粥样硬化的重要病理特征。经皮心脏介入术和血管内支架放置是目前治疗血管内狭窄的主要手段，但支架内再狭窄率仍高达15％～25％。临床大多以雷帕霉素等药物涂层支架解决再狭窄问题，但仍然存在以下弊端：1.晚期支架血栓形成。被认为与支架上的抗增殖药物在抑制血管平滑肌细胞过度增殖的同时，也抑制血管内皮层的生长，影响血管损伤处的自然愈合有关；2、支架内再狭窄。当药物涂层完全释放后，药效消失，导致再狭窄发生率逐渐上升。研究报道，药物涂层支架置入36个月，MACE(支架内再狭窄、心肌梗塞、心源性死亡)的发生率由12个月的4.2％上升至15.7％。

雷帕霉素是一种疏水性大环内酯类免疫抑制剂，通过与相应免疫嗜素RMBP结合抑制细胞周期G0期和G1期，阻断G1进入S期而发挥作用。是具有低毒性的强有力的免疫抑制剂，广泛应用于移植手术中。研究发现，雷帕霉素还能有效抑制血管损伤后血管平滑肌细胞的增殖和迁移，从而减少血管再狭窄的发生，故是药物洗脱支架中最常用的药物。由于雷帕霉素的水溶性极差，影响了其在胃肠道的吸收率，导致口服液和片剂的生物利用度都很低，口服给药的生物利用度仅有15％，故该药物全身给药的疗效不佳。在治疗动脉粥样硬化相关的疾病中一直采用药物涂层于支架的方法，局部用药于动脉粥样硬化病变，虽广泛应用于临床，但由于给药方式、剂量、给药时间受到限制等因素，且易造成晚期支架内血栓形成和支架内再狭窄等临床安全性问题，故研发出新的给药剂型，给药方式，使雷帕霉素治疗动脉粥样硬化引起的相关疾病不再受支架的限制，从而根据病情的不同时限，调整给药剂量，具有重大的意义。

发明内容

本发明提供了一种雷帕霉素脂质体纳米粒及其冻干粉针剂，并进一步公开其制备方法。该纳米粒具有均一且稳定的粒径分布，稳定的包封率和载药量，大幅度提高了药物的水溶性和安全性及生物利用度。

本发明的雷帕霉素脂质体纳米粒，按质量份数计由以下原料制成：雷帕霉素1份，磷

脂1-20份，优选配比为：雷帕霉素1份，磷脂3-10份。

所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、脑磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、二磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、氢化卵磷脂、二油酰磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺中的一种或几种。

所述纳米粒还包括稳定剂，所述稳定剂与雷帕霉素的配比按为：1:0.1-0.8，所述稳定剂为胆固醇、胆固醇硫酸酯钠，或多烯酸乙酯中的一种或几种。

所述纳米粒优选平均粒径为50-200nm，载药量为1-15％，包封率为85％以上的纳米粒。

所述纳米粒的制备方法包括以下步骤：

(1)将原料雷帕霉素、磷脂或稳定剂按配比溶于有机溶剂中，得油相溶液；

(2)将上述油相溶液缓慢加入水相溶液中，室温搅拌，均质，40℃旋转蒸发，即得所述纳米粒。