[发明专利]孟鲁司特钠口崩片的制备方法

说明书

本申请提供了含有孟鲁司特钠口崩片制备方法，其制备方法为先将孟鲁司特钠溶解在润湿剂中，其后再将除原料药及外加辅料以外的物料混合均匀，采用湿法制粒工艺制备口崩片。本申请将原料药溶解在润湿剂中，以湿法制粒的方式制备样品，可以增加原料药的分散程度，进而改善样品溶出，向患者提供一种溶出快、稳定性好、制备工艺简单且服用方便的孟鲁司特钠口崩片。

技术领域

本申请属于医药技术领域，具体涉及含有孟鲁司特钠口崩片的制备方法。

背景技术

支气管哮喘（简称哮喘）是一种以嗜酸粒细胞、肥大细胞反应为主的气管变应性炎症和气管高反应性为特征的疾病。临床上表现为反复发作并伴有哮喘音的呼气性呼吸性困难、胸闷和咳嗽。近年来，哮喘的发病率与死亡率在世界范围内均呈现上升趋势，尤其在我国，目前哮喘的患病率约为1%，儿童可达3%；由此可见，我国具有庞大的哮喘患者群体。

孟鲁司特钠是由默沙东公司首先开发生产，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物之一。作为一种口服的白三烯受体拮抗剂，孟鲁司特钠能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体，从而达到改善气道炎症，有效控制哮喘症状，目前上市的剂型主要有片剂、咀嚼片、颗粒剂、冻干口崩片等。虽然冻干口崩片具有起效快、服用方便等优点，但制备工艺复杂、成本高昂，且对技术和设备要求高，产业化难度大。而常规剂型在服用时存在以下几点缺点：（1）哮喘病人发病通常在深夜和黎明前，发病时，往往气促严重、不断咳嗽，同时感觉气阻、胸闷，病情严重者会危及生命。当病人发病时需要及时缓解上述症状。普通制剂为片剂或颗粒剂，服用时有许多不便，尤其在发病时，患者气促、咳嗽，药片或颗粒容易到气管中，造成危险；（2）常规片剂需要崩解及药物溶出，吸收起效慢，不利于症状的迅速缓解；（3）哮喘病人大多数为老人和儿童，对药片吞咽比较困难。因此开发出一种起效快、服用方便且易于产业化生产的孟鲁司特钠剂型对于哮喘病的治疗至关重要。

口崩片是指不需用水或需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。与普通片剂相比，口崩片具有起效快，生物利用度高，服用方便，首过效应低等优点，其更适用于老人、儿童、吞咽困难或饮水不便等特殊环境下的病人用药。

基于此，本申请在特定条件下，将孟鲁司特钠溶解在润湿剂中，其后再将除原料药及润滑剂以外的辅料混合均匀，采用湿法制粒工艺制备口崩片，该工艺具有易产业化，溶出效果好、稳定性高等优点。

发明内容

孟鲁司特钠是孟鲁司特的钠盐形式，稳定性较差，对强酸、光照、湿度均不稳定，其分子的末端碳原子上含有一个羟基、两个甲基和一个苯环，空间位阻很大，在存储过程中，会在温度的催化下，逐渐被氧化成孟鲁司特甲酮。同时孟鲁司特钠在pH1.0-6.8范围内溶解度较低，制备的口崩片在常规溶出介质中溶出度较低，生物利用度较低，因此选用合适的工艺进行增溶对于口崩片的开发至关重要。

日本默沙东采用冻干工艺制备孟鲁司特钠口崩片，该工艺将原料药高度分散在辅料中，显著提高了口崩片的溶出，但制备工艺复杂、成本高昂，且对技术和设备要求高，产业化难度大。基于此，本申请从充分分散原料药的角度出发，将孟鲁司特钠溶解在润湿剂中，采用湿法制粒工艺制备口崩片，使原料药充分分散在物料表面，进而增加口崩片溶出。

在口崩片的制备过程中，润湿剂可以选择纯水或乙醇水溶液，选择乙醇水溶液一方面减少湿颗粒的烘干时间，提高烘干效率，避免颗粒烘干时间过长引起稳定性问题；另一方面，孟鲁司特钠在乙醇中溶解度较高，将原料药溶解在乙醇水溶液中，对其具有前期增溶处理，明显改善后续的样品溶出。其中乙醇水溶液的质量分数为0-35%，不宜偏高，乙醇水溶液质量分数过高时，制备的颗粒松散、细粉较多，不利于原料药的分散，影响样品溶出。湿法制粒过程中，湿颗粒的烘干温度为40℃-60℃，温度不宜偏高，以免影响样品稳定性。

本申请的目的是通过如下方案解决的：