[发明专利]一种特布他林中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种特布他林中间体的合成方法。本发明所提供的方法采用单一溶媒进行反应，可回收利用，工艺简化，后处理操作简单，关键步骤采用二溴海因作为溴代试剂，绿色环保无污染，所获得的产品纯度高、收率可观。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种特布他林关键中间体的合成方法。

背景技术

特布他林：5-(1-羟基-2-叔丁基氨基乙基)苯-1,3-二酚，CAS为23031-25-6，分子式为C₁₂H₁₉NO₃，结构式如下：

特布他林是由阿斯利康公司研发的短效β2-受体激动剂型COPD治疗药物，为轻、中度COPD患者的临床推荐用药。相较其他已上市的短效β2-受体激动剂，特布他林吸入剂具有更低的剂量依赖性副作用。

特布他林化合物专利(SE335359)由瑞典德拉科公司于1966年10月19日申请，无中国同族专利。该专利以3,5-二苄氧基苯乙酮为起始原料，经溴代、缩合反应制得2-(N-苄基叔丁胺基)-1-(3,5-二苄氧基苯基)乙酮硫酸氢盐，再经氢化还原脱苄，制得特布他林，加水溶解，碱调pH值至5.5，蒸干水分，大量甲醇结晶纯化。

目前特布他林的合成工艺均存在合成工艺复杂，可操作性差，纯化困难，杂质难去除、收率低、产生的工艺废料垃圾难处理，不符合国家绿色环保理念等诸多缺陷。比如：

安徽恒星制药有限公司申请的中国发明专利CN201310560213.5公开了一种高纯度硫酸特布他林工业化生产方法，其以盐酸班布特罗为起始原料经碱性水解、成盐合成硫酸特布他林。此种方法存在以下缺点：碱性条件下水解多酚极易氧化；精制过程溶剂用量大，纯化效果差，杂质含量、炽灼残渣等指标难以满足质量标准要求；成本高，班布特罗本身价格较高，投入和产出收益不足。

山东达因海洋生物制药股份有限公司申请的中国发明专利CN201510758230.9公开了一种硫酸特布他林合成方法，其解决了现有硫酸特布他林合成方法存在高压氢化等高危操作以及甲基锂、偶氮甲烷等高危试剂、成本较高的技术问题，采用3,5-二羟基苯乙酮为原料，通过羟基保护、溴代反应、羰基还原、缩合反应、与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。该路线使用液溴为溴代试剂，生产操作极不安全，并且生成产物杂质较多，难以除去，不适合工业化生产。

杭州百诚医药科技股份有限公司申请的中国发明专利CN201710080371.9公开的硫酸特布他林制备方法，采用3,5-二羟基苯乙酮为原料，不用保护羟基直接用溴代试剂进行溴代反应，之后羰基还原，再与叔丁胺缩合，最后与硫酸成盐得到硫酸特布他林，但其选用CuBr₂作为溴代试剂，用乙酸乙酯和氯仿作为混合溶剂进行反应，然后用硅藻土进行过滤，得到溴代产物，混合溶媒没有办法回收套用，并且产生大量的固体废弃物以及重金属盐难以处理。

Riley HA,Gray AR和中国科学院上海药物研究所的殷敦祥等人公开了一种硫酸特布他林的制备方法(“硫酸特布他林的合成”，中国医药工业杂志，1999,30(1))，合成得到2-(N-苄基叔丁胺基)-1-(3,5-二苄氧基苯基)乙醇后，进一步氢化脱苄，合成硫酸特布他林。但此方法过程繁琐，纯度低。并且生成二氧化硒的废物，不利于环保。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种特布他林中间体的合成方法。本发明所提供的方法采用单一溶媒进行反应，可回收利用，工艺简化，后处理操作简单，关键步骤采用二溴海因作为溴代试剂，绿色环保无污染，所获得的产品纯度高、收率可观。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种特布他林中间体的合成方法，包括如下步骤:

S1：将化合物Ⅰ溶于溶剂A中，加入溴代试剂和酸催化剂，反应；