[发明专利]一种水杨酸类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了具有式(Ⅰ)所示结构的水杨酸类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子。该类化合物具有较好的水溶性，其对肿瘤细胞具有较好的靶向性和显著的抑制作用，且其对正常细胞的毒性小，在抗肿瘤药物方面具有较好的应用前景。本发明还公开了该类化合物的制备方法，本发明制备方法的可控性好，产率高，其产率为80％以上。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种靶向肿瘤细胞的水杨酸类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病，是世界范围最主要的死亡原因之一，我国的恶性肿瘤发病率也一直呈上升趋势。由于传统放疗、化疗等治疗方法，都是使用杀死肿瘤细胞的基本原理，这些方法对病人的毒副作用大，易产生耐药等，最终导致肿瘤复发率高、临床治疗效果不理想。因此，探索高效低毒的抗肿瘤靶向药物，一直是科学界积极攻关并希望取得突破的重大难题。

自半个世纪前，Ras蛋白被发现以来，Ras已被深入研究并成为最为熟知的癌基因蛋白类，它们在细胞增殖、分化和凋亡等生物进程中扮演着十分重要的角色。Ras蛋白在肿瘤细胞中广泛的致瘤性突变使它成为抗肿瘤药物研究的热门靶点。在肿瘤细胞中，ras基因突变引起Ras蛋白的持续活化而发生异常Ras信号级联最终致使生物功能紊乱。水杨酸类化合物(法尼基硫代水杨酸(farnesylthiosalicylic Acid，FTS))可以竞争性阻断活性的Ras蛋白与细胞膜半乳凝素(galectin)疏水性口袋结合，发挥Ras抑制作用。国内外研究数据表明，FTS对多种肿瘤具有化学治疗作用，如胰腺癌、肺癌、肝癌等，其目前用于治疗肺癌和胰腺癌已处于Ⅱ期临床研究阶段。但是，FTS的活性较低，疏水性强，水溶性较差，使用剂量大，不易被机体吸收，治疗效果有限。因此，以FTS为先导化合物，寻找更高效安全的靶向抗肿瘤药物具有重要意义。

IR 783是一种七次甲基荧光染料，它既可被激发出近红外荧光，又可作为靶标配体，能够被癌细胞摄取并富集，而不需要通过化学偶联的途径，具有成像和靶分子的双重功能。IR 783的化学结构式如下所示：

发明内容

本发明的目的在于解决上述现有技术的缺点和不足，提供一种靶向肿瘤细胞的水杨酸类化合物及其制备方法和应用，所述水杨酸类化合物对肿瘤细胞具有显著的靶向性和抑制效果，水溶性好。

为达到其目的，本发明所采取的技术方案为：

一种水杨酸类化合物，其化学结构式如式(Ⅰ)所示：

此外，本发明的目的还在于提供式(Ⅰ)所示的水杨酸类化合物的制备方法。为达到其目的，本发明所采取的技术方案为：

式(Ⅰ)所示的水杨酸类化合物的制备方法，包括如下步骤：

将式(Ⅲ)所示化合物与IR 783溶解于溶剂中，加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)反应即得式(Ⅰ)所示的水杨酸类化合物。

优选地，所述式(Ⅰ)所示的水杨酸类化合物的制备方法，包括如下步骤：将式(Ⅲ)所示化合物和IR 783溶解于溶剂中，冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺，室温下搅拌反应，得到式(Ⅰ)所示的水杨酸类化合物。优选地，所述溶剂包括甲醇和二氯甲烷。优选地，所述甲醇与二氯甲烷的体积比为3:1。优选地，所述式(Ⅲ)所示化合物与IR-783的摩尔比为1:1。优选地，所述搅拌反应2h。

优选地，所述式(Ⅲ)所示化合物采用以下方法制备而成：

将式(Ⅱ)所示化合物和2-巯基乙胺(C2H7NS)加入溶剂中，并在溶剂中加入碱性试剂，反应生成式(Ⅲ)所示化合物。优选地，所述碱性试剂为N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。优选地，所述溶剂为二氯甲烷。