[发明专利]6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶在治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用

说明书

本发明公开了6‑氯‑5‑硝基‑2,4‑二氨基嘧啶在治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用，所述6‑氯‑5‑硝基‑2,4‑二氨基嘧啶的合成方法是以盐酸胍、氨基甲酰乙酸乙酯和NaClO在酸性条件下于有机溶剂中反应制得目标化合物。本发明通过实验研究首次发现6‑氯‑5‑硝基‑2,4‑二氨基嘧啶具有优良的抗CML药效，可以用于制备治疗CML的药物。

技术领域

本发明具体涉及6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶的合成方法及其在制备慢性粒细胞白血病药物中的应用，属于医药化学领域。

背景技术

白血病（Leukemia）是一群癌症种类的统称，通常发病于骨髓，造成不正常白血球的大量增生，这些异常增加的白血球都尚未发育完成，称之为芽细胞或白血病细胞。慢性粒细胞性白血病（Chronic Myelocytic Leukemia，CML），源自费城染色体（Philadelphiachromosome）的染色体易位现象即9号染色体长臂移至22号染色体短臂上，该类白血病占整体白血病每年新症患者约15%，具体表现为人体骨髓中的主要粒细胞不受管制地增长，并在血液中积累而形成，通常伴生一种骨髓增生性疾病。目前针对该类白血病主要采用标靶治疗方式如药物伊马替尼（imatinib）、达沙替尼（dasatinib）和尼罗替尼（nilotinib）等。随着该类酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKI)的问世，越来越多的慢性粒细胞白血病患者从中获益,且生活质量明显改善。但目前面临的药物毒副作用、不耐受、耐药、疾病进展、停药复发等问题仍使该类白血病的治疗面临巨大挑战，因此寻找安全有效、毒副作用小的抗CML药物在该类疾病的治疗中尤其重要。

式Ⅱ

6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶其结构中存在嘧啶母核类似结构，作为一种常用中间体化合物，目前尚未有明确的药理研究，相关专利（US 5863924）公开了一系列可作为5-HT2B受体拮抗剂的芳基嘧啶衍生物（结构见式Ⅱ），说明该母核结构化合物作为5-HT2B受体拮抗剂具有良好的成药性，但其未涉及白血病的治疗。

发明内容

本发明的一个目的是提供6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶（CAS：6036-64-2）在制备治疗慢性粒细胞白血病药物中的用途。

本发明的另一个目的是提供6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶的制备方法。

本发明实现过程如下：

6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶在治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用。

上述6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶的合成方法如下：

以盐酸胍、氨基甲酰乙酸乙酯和NaClO在酸性条件下于有机溶剂中反应制得目标化合物6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶。

具体合成方法包括以下步骤：

（1）将盐酸胍和氨基甲酰乙酸乙酯用有机溶剂溶解，加入酸性试剂调节pH为5~5.5，加热到60℃~80℃，回流反应；

（2）向反应体系中继续加入NaClO，保持步骤（1）温度不变，继续回流反应；

（3）停止加热，待反应体系温度降至常温，在冰水浴下继续向反应体系中加入金属硝酸盐和醋酐，继续反应；

（4）薄层层析方法跟踪反应至完全，待体系冷却完全，将反应体系的固液混合物减压蒸去溶剂，过滤，洗涤滤饼得6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶粗品；

（5）将6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶粗品加入有机溶剂重结晶，过滤、干燥即可。

步骤（1）中的有机溶剂选自乙醇、异丙醇或乙腈，进一步优选为乙醇，回流反应10~12小时，回流温度优选为65℃。