[发明专利]一种合成地西他滨中间体的方法

说明书

本发明涉及一种合成地西他滨中间体的方法。本发明涉及一种如式二所示结构的地西他滨中间体合成方法，该方法能够极大提高此类中间体纯度，从而减少地西他滨的纯化操作，首次成功分离出过渡态中间体化合物，将制备地西他滨的总收率提高3倍。

技术领域

本发明涉及一种地西他滨中间体的制备方法。

背景技术

地西他滨在1964年由Pliml和Sorm首次合成，2004年3月，美国SuperGen公司完成了地西他滨治疗MDS患者的Ⅲ期临床试验，分别于2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国食品药品管理局批准上市，是用于治疗原发性和继发性骨髓增生异常综合征(MDS)的药物。英文商品名为Dacogen，英文通用名为Decitabine，为注射剂。地西他滨为目前已知最强的DNA甲基化特异性抑制剂，阻断DNA甲基化可致基因激活与诱导细胞分化。其对L1210的细胞毒作用可为胸苷所加强，是因胸苷可使本品掺入DNA的量增加，从而增加本品对DNA甲基化的抑制作用。地西他滨的原料药的成本很高，文献US3350388、US20100249394、CN102010455B、CN101821278B提供了地西他滨的几种合成方法，总收率均小于7％，导致总收率偏低的重要原因是一类含糖环和5-氮杂胞嘧啶环的重要中间体不稳定，容易开环导致。地西他滨具有如式一所示的结构：

该结构中含有糖环和5-氮杂胞嘧啶环等不稳定基团，在酸、碱、水及温度的条件下，容易开环降解。因此地西他滨及含有这两个环的地西他滨中间体均是不稳定的。

地西他滨中间体具有如式二所示的结构：

其中R¹代表乙酰基、Fmoc、苯甲基、对氯苯甲酰基、对甲氧甲酰基、对甲苯甲酰基、对氯甲酰基等，R²代表氨基、甲硫基、Fmoc、三甲基硅基等。

在制备地西他滨的各种反应路线中，都经过如式二所示结构的特殊中间体，该中间体含有糖环和5-氮杂胞嘧啶环等不稳定结构，式二所示结构的中间体的纯度和收率会决定合成路线的总收率。

发明内容

一般来说，制备含有不稳定结构的化合物需要严格控制反应条件，特别是反应时间，对于地西他滨而言，本领域熟知的是，在溶剂和催化剂的作用下，随着时间的延长，副反应会进行的过量，导致杂质增加。

本研究惊奇的发现，以本申请的方法制备地西他滨中间体，随着反应时间的延长，可使形成的杂质逐渐减少。

以R¹＝乙酰基，R²＝氨基为例，反应式如下：

当反应采用合适的溶剂、催化剂、温度时，随着时间的延长，杂质的含量逐渐减少。例如，当反应采用二氯甲烷作为溶剂、三氟甲磺酸三甲基硅酯作为路易斯酸催化剂，在0±5℃条件下反应，随着反应时间延长，杂质的变化如图1所示。

当反应时间达到110h时，杂质的含量降低到1.8％，当反应时间达到115h时，杂质的含量降低到0.2％。杂质含量降低至1.8％左右时，可有效的减少地西他滨粗品的重结晶纯化次数，使得地西他滨总收率提高3倍。

我们首次发现，在地西他滨的制备过程中会产生过渡态中间体化合物，并成功分离纯化出过渡态中间体化合物(质谱、核磁如图2、3所示)，由于地西他滨中间体结构式二与过渡态中间体化合物结构非常相似，因此，常规的纯化方法几乎无精制效果，我们通过细致研究工艺，使过渡态中间体化合物转化为目标产物，从而生产出符合质量标准的原料药。以R¹＝乙酰基，R²＝氨基为例，过渡态中间体化合物产生以及转化为地西他滨中间体机理如下：