[发明专利]一种合成卡利拉嗪的方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，提供了一种合成卡利拉嗪的方法。该新方法包括：(1)将反式‑2‑(4‑(3,3‑二甲基脲基)环己基)乙酸与1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪进行缩合反应，得到3‑(反式‑4‑{2‑[4‑(2,3‑二氯苯基)‑哌嗪‑1‑基]‑2‑氧代‑乙基}‑环己基)‑1,1‑二甲基脲；(2)通过硼烷还原3‑(反式‑4‑{2‑[4‑(2,3‑二氯苯基)‑哌嗪‑1‑基]‑2‑氧代‑乙基}‑环己基)‑1,1‑二甲基脲得到卡利拉嗪。该方法大大缩短了工艺步骤，确保了最终产品的纯度，总收率明显提高。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种合成卡利拉嗪的方法。

背景技术

卡利拉嗪(Cariprazine，CAS登记号：839712-12-8)，是由美国Allergan和匈牙利的Gedeon Richter制药公司共同研发第三代抗精神病新药，用于治疗精神分裂症、狂躁症、重度抑郁症；于2015年9月17日获美国食品药品监督管理局批准上市。其化学名为反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基甲酰基-环己胺，结构式如下：

国际专利WO2015056164、WO20111060363、WO2010070370、WO2010070371、WO2008142461和WO2005012266以及文献JMC2013,56(22),9199-9221,BioorganicMedicinal Chemistry Letters,22,(2012),3437-3440均报道了卡利拉嗪的合成方法，总结如下：

其中，化合物1经高压氢化、酯化、氨基保护得到化合物2。化合物2经不同的还原方法得到化合物3或4，后续再经还原胺化/缩合，脱保护，酰基化反应得到卡利拉嗪。

虽然上述方法中对于各个基团链接方式和次序以及相关官能团的形成途径存在差异，对于核心基团“反式-1,4-二取代环己基”的形成是相同的。已报道合成路线存在如下不足或缺陷：步骤1硝基苯乙酸还原需要高温高压及大量的钯/铂催化剂，试剂昂贵且对设备要求高；并且还原后还需进行酯化、重结晶才能得到较纯的反式构型产物。另外，大部分文献均未提供反式构型产物的纯度数据。

专利CN104496854采用4-氨基环己酮为原料，与N,N-二甲氨基甲酰氯进行酰基化，再经Wittig-Horner反应，加氢还原得到2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯。反应工艺如下：

该工艺未阐明还原后中间体的顺反构型比例。本发明人在研究过程中重复该实验，证明氢化后的产品实际上为混合物，无法用于制备药用标准的卡利拉嗪。专利CN106565510报道了通过成盐纯化反式4-氨基环己基乙酸酯的制备方法，纯化收率仅30％，且仍然含有1％-2％的顺式构型产物。

Synthesis(Germany)2016，48(18)，3120-3126报道合成工艺如下：

其中，化合物1经Wittig-Horner反应、氢化还原得到化合物3(顺反构型约1:1.7)，再经脱保护、酰基化得到化合物4。化合物4水解后，通过重结晶得到高纯度的反式构型化合物5，再经酯化、还原、卤化，最后与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪缩合得到卡利拉嗪。本工艺提供了制备高纯度反式构型中间体的方法，但总反应步骤较长。

发明内容

针对现有技术中上述的不足，本发明的目的在于提供了一种合成卡利拉嗪的方法，该方法采用高纯度的反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪经缩合后还原得到卡利拉嗪，大大缩短了工艺步骤，确保了最终产品的纯度，总收率明显提高。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案，包括：