[发明专利]一种合成卡利拉嗪的方法

权利要求书

1.一种合成卡利拉嗪的方法，其特征在于，包括：

（1）将反式-2-（4-（3,3-二甲基脲基）环己基）乙酸与1-（2,3-二氯苯基）哌嗪进行缩合反应，得到3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲；

（2）通过硼烷还原所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲得到所述卡利拉嗪；

其中，步骤（1）的具体操作包括以下A、B、C或D中一种；

A：向悬浮有所述反式-2-（4-（3,3-二甲基脲基）环己基）乙酸的有机溶剂中滴加二氯亚砜或草酰氯，回流3-5h，浓缩至干得到酰氯溶液；准备所述1-（2,3-二氯苯基）哌嗪、三乙胺和二氯甲烷形成的混合溶液，冰浴下向所述混合溶液中加入所述酰氯溶液，反应3-5h；接着依次水淬灭、萃取、有机相干燥、浓缩、打浆得到所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲；

B：向悬浮有所述反式-2-（4-（3,3-二甲基脲基）环己基）乙酸的有机溶剂中滴加三乙胺和氯甲酸异丁酯，反应得到混酐溶液；准备所述1-（2,3-二氯苯基）哌嗪、三乙胺和二氯甲烷的混合溶液，将所述混合溶液加入所述混酐溶液中反应2h；接着依次水淬灭、萃取、有机相干燥、浓缩、打浆得到所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲；

C：向悬浮有所述反式-2-（4-（3,3-二甲基脲基）环己基）乙酸的有机溶剂中滴加三乙胺和羰基二咪唑，反应1-2h后加入所述1-（2,3-二氯苯基）哌嗪，反应2h；接着依次水淬灭、萃取、有机相干燥、浓缩、打浆得到所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲；

D：将所述反式-2-（4-（3,3-二甲基脲基）环己基）乙酸和所述1-（2,3-二氯苯基）哌嗪溶于有机溶剂中，加入缩合剂和三乙胺，反应2-4h；接着依次水淬灭、萃取、有机相干燥、浓缩、打浆得到所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲；所述缩合剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二酰亚胺和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种；

步骤（2）的具体操作包括以下E或F中一种；

E：向溶有所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲的四氢呋喃中加入硼氢化钠；接着滴加三氟化硼乙醚后反应过夜；接着依次进行水淬灭、萃取、有机相浓缩、重结晶得到所述卡利拉嗪；

F：向溶有所述3-(反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-环己基)-1,1-二甲基脲的四氢呋喃中加入硼氢化钠；接着滴加单质碘的四氢呋喃溶液后反应4-6h；接着依次进行水淬灭、萃取、有机相浓缩、重结晶得到所述卡利拉嗪。

2.根据权利要求1所述的合成卡利拉嗪的方法，其特征在于：当步骤（1）的具体操作为A、B、C中的一种时，所述有机溶剂为四氢呋喃和二氯甲烷中的一种。

3.根据权利要求1所述的合成卡利拉嗪的方法，其特征在于：当步骤（1）的具体操作为D时，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种。