[发明专利]一种结晶性氨基甲酸甲酯类化合物

说明书

本发明涉及一种结晶性氨基甲酸甲酯类化合物，即：N‑[(2S)‑1‑[(2S)‑2‑{4‑[7‑(4‑{2‑[(2S)‑1‑[(2S)‑2‑[(甲氧基羰基)氨基]‑3‑甲基丁酰基]吡咯烷‑2‑基]‑1H‑咪唑‑4‑基}苯基)‑2H‑1,3‑苯并二恶茂‑4‑基]‑1H‑咪唑‑2‑基}吡咯烷‑1‑基]‑3‑甲基‑1‑氧代丁烷‑2‑基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐的晶型，以及包含所述晶型的药物组合物，和使用该晶型在治疗丙型肝炎病毒药物中的运用。

技术领域

本发明涉及一种结晶性氨基甲酸甲酯类化合物，即： N-[(2S)-1-[(2S)-2-{4-[7-(4-{2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2- 基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-2H-1,3-苯并二恶茂-4-基]-1H-咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐的晶型，以及包含所述晶型的药物组合物，和使用该晶型在治疗丙型肝炎病毒药物中的运用，属于药物化学领域。

背景技术

C型肝炎病毒(HCV)感染是美国最常见的慢性血源性感染。尽管新的感染数量已经下降，但是慢性感染的负担仍然是大量的，据疾病控制中心估计，美国存在三百九十万感染者(1.8％)。慢性肝病在美国成人死亡诱因中排第十位，并且每年引起约25,000人死亡，或为全部死亡的约1％。研究表明40％的慢性肝病与HCV有关，估计每年导致8,000-10,000人死亡。HCV- 相关的末期肝病是成年人中最常见的肝移植指征。

在过去的十年内，慢性C型肝病的抗病毒治疗已经快速发展，从治疗效果中已看出有显著的改善。然而，即使使用聚乙二醇修饰的(pegylated)IFN-α加三唑核苷进行联合治疗，也有40％至50％的患者治疗失败，即，他们是无应答者或复发者。这些患者目前没有有效的治疗替换方案。特别地，在肝活组织检查上患有晚期纤维化或肝硬化的患者处于发展晚期肝病并发症的巨大危险中，以及处于肝细胞癌的显著增加的危险中，其中所述并发症包括腹水、黄疸、静脉曲张破裂出血、脑病变和渐进性肝衰竭。

慢性HCV感染的高度流行对美国慢性肝病的未来负担具有重要的公共健康影响。来自国家健康与营养调查(NHANES III)的数据表明，从20世纪60年代末期到20世纪80年代早期，新的HCV感染发生比率大幅增加，特别是在20至40岁的人群中。估计具有20年或更长的长期HCV感染的人数从1990到2015会增加四倍以上，即从750,000增加至超过3百万。感染30或40年的患者的比例增加量甚至将更大。由于HCV相关的慢性肝病的危险与感染持续时间相关，并且感染超过20年的患者的肝硬化危险逐渐增加，因此这将导致在1965-1985年感染的患者中，肝硬化相关的发病率和死亡率大幅度增加。

HCV是黄病毒科的被膜正链RNA病毒。认为单链HCV RNA基因组长度为约9500个核苷酸，并且具有单一开放阅读框(ORF)，所述单一开放阅读框编码具有约3000个氨基酸的单个大多聚蛋白。在感染的细胞中，认为细胞和病毒蛋白酶在多个位点裂解这种多聚蛋白以产生病毒的结构和非结构(NS)蛋白。对于HCV，认为两种病毒蛋白酶影响成熟非结构蛋白(NS2、 NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生。认为第一病毒蛋白酶在多聚蛋白的NS2-NS3 连接处裂解。认为第二病毒蛋白酶是包含在NS3的N-端区内的丝氨酸蛋白酶(本文称为“NS3 蛋白酶”)。认为NS3蛋白酶在相对于多聚蛋白的NS3位置下游的位点(即位于NS3的C-端与多聚蛋白的C-端之间的位点)处介导所有的后续裂解事件。NS3蛋白酶在NS3-NS4裂解位点表现出顺式活性，并且相反地，在余下的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点表现出反式活性。NS4A蛋白被认为提供多种功能，充当NS3蛋白酶的辅因子，并且可能促进 NS3和其他病毒复制酶成分的膜定位。显然地，NS3和NS4A之间的复合体形成可能是NS3- 介导的加工事件所必须的，并且提高了在NS3识别的所有位点的蛋白水解效率。NS3蛋白酶也可能表现出核苷酸三磷酸酶和RNA解旋酶活性。认为NS5B是参与HCV RNA复制的RNA- 依赖性RNA聚合酶。另外，在病毒复制中抑制NS5A作用的化合物可能对治疗HCV是有用的。