[发明专利]具有自噬激活活性的红醇酮类化合物、其制备方法及其制药应用

说明书

本发明涉及一种具有自噬激活活性的红醇酮类化合物、其制备方法及其制药应用。所述红醇酮类化合物的化学结构如下式(Ⅰ)所示，取代基R₁为‑H、‑CH₃和‑CO(CH₂CH＝CHCH₃)；取代基R₂为碳原子数1～5的烷基或支链烷基，以及碳原子数1～5并带有1个羟基取代基的烷基或支链烷基；取代基R源自通式为R‑NH₂所示的伯胺化合物。所述红醇酮类化合物具有激活细胞自噬的生物活性。基于该生物活性，将红醇酮类化合物作为药物或药物组合物中的活性成分，用于治疗疾病。所述疾病包括但不限于：肿瘤、病原微生物感染、免疫性疾病、Ⅱ型糖尿病、神经退行性疾病，以及紫外线照射/炎症导致的皮肤损伤或衰老。

技术领域

本发明属于医药生物技术领域，具体而言，涉及一种具有自噬激活活性的红醇酮类化合物、其制备方 法及其制药应用。

背景技术

放线菌(actinomycete)是一类重要的微生物，能够产生结构多样和活性丰富的次级代谢产物，其中链 霉素(streptomycin，抗菌药物)、红霉素(erythromycin，抗菌药物)、利福霉素(rifamycin，抗结核病 药物)、雷帕霉素(rapamycin，免疫抑制剂；又称为sirolimus，西罗莫司)和道诺霉素(daunomycin或 daunorubicin，抗肿瘤药物)等已成为重要的临床药物；但是，很多放线菌的次级代谢产物(包括新结构化 合物)，其生物(或生理)活性和用途仍有待挖掘和发现。

自噬(autophagy)是细胞维持自身生理稳态的一种机制。是细胞中的不被使用组分和受损细胞器被降 解与再利用的一种基本过程。自噬能快速地为细胞提供燃料以应对能量需求(细胞对饥饿的响应)；自噬 可以激活免疫反应，降解侵入细胞内的病原微生物；自噬也影响着胚胎发育和细胞变异等。因此，自噬对 细胞具有非常重要的生理功能，自噬活性必须受到严格控制。

细胞自噬活性异常或失控，会导致人体免疫、病原微生物感染、炎症、肿瘤、心血管病、神经退行性 病等疾病的发生，而自噬活性调节剂(激活或诱导剂，以及抑制剂)也有望成为治疗肿瘤、病原微生物感 染、免疫性疾病、Ⅱ型糖尿病和神经退行性疾病(例如帕金森症)等的药物。

细胞自噬对人类皮肤的表皮分化也具有重要的调控作用。皮肤表皮角质细胞的终末分化与细胞自噬具 有相似的机制，例如它们都需要有控制地对胞内细胞器进行降解，表明细胞自噬在表皮分化过程中扮演了 关键角色。已有报道表明细胞自噬信号途径参与了表皮角质细胞的炎症反应，以及细胞自噬的激活能够部 分地通过炎性小体介导的信号途径诱导机体的抗炎症反应。

细胞自噬过程是一个多阶段过程，涉及数十种自噬相关蛋白(ATG)的参与。在细胞启动自噬机制时， 自噬体和自噬溶酶体的形成均是非常重要的环节。自噬体和自噬溶酶体的形成，与ATG12和LC3B这两 个泛素化复合物系统的形成和运转密切相关。其中，自噬蛋白ATG4b、ATG5和ATG7参与了ATG12和 LC3B这两个泛素化复合物系统的形成。因此，细胞中的自噬蛋白例如ATG4b、ATG5和ATG7等的含量 变化，以及LC3B-II/I的比值或LC3B-II水平的变化(通常将LC3B-II作为自噬体形成的标志蛋白)等， 是检测细胞自噬活性增高或降低的重要指标。P62作为自噬底物的受体，其水平变化再结合LC3B-II水平 的变化，可以作为自噬流是否正常的判断标准。自噬流受阻常出现在一些疾病病理过程中。

细胞的自噬过程受到了上述多种蛋白质和/或蛋白质复合物的调控，影响这些蛋白质和/或蛋白质复合 物功能发挥的小分子化合物就成为自噬活性调节剂(regulator)。例如，由链霉菌(属于放线菌)产生的 雷帕霉素和衣霉素(tunicamycin)，已被证实是自噬激活剂(activator，inducer)，它们已分别作为药物 新用途(适应症)进行开发研究和生化试剂得到应用。