[发明专利]具有自噬激活活性的红醇酮类化合物、其制备方法及其制药应用

权利要求书

1.具有自噬激活活性的红醇酮类化合物，所述的红醇酮类化合物的化学结构如下式（Ⅰ）所示，

（Ⅰ）

其中，取代基R₁为-H、-CH₃和-CO（CH₂CH=CHCH₃）；

取代基R₂为碳原子数1～5并带有1个羟基取代基的烷基或支链烷基；

取代基R源自通式为R-NH₂所示的伯胺化合物，所述的伯胺化合物为氨基酸；

R₂基团上的羟基与R基团的羰基发生环化，形成1个与吡啶环稠合的含氧氮杂原子的六元环。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述含氧氮杂原子的六元环为二氢噁嗪环。

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物为下式（Ⅱ）所示的原红醇酮E或下式（Ⅲ）所示的原红醇酮F：

（Ⅱ）

（Ⅲ）。

4.权利要求1-3任一所述化合物在制备具有自噬激活活性的制剂或药物中的应用，所述的自噬激活活性是指：

（1）剂量依赖性地上调细胞自噬蛋白ATG4b、ATG5和ATG7的水平，激活自噬泛素化系统，促进LC3B-I 向LC3B-II的转化，促进自噬体的形成和自噬流的畅通；

和（2）剂量依赖性地提高LC3B-II/I的比值和选择性减少载体蛋白P62的水平，增强自噬溶酶体的功能。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的药物包括治疗如下疾病的药物：肿瘤、病毒感染、免疫性疾病、Ⅱ型糖尿病、神经退行性疾病或紫外线照射/炎症导致的皮肤损伤及皮肤衰老。

6.通过发酵产红醇酮类化合物的链霉菌生产权利要求1-3任一所述的红醇酮类化合物的方法，所述的方法包括如下步骤：

（1）种子培养；

（2）固态或液态发酵所述链霉菌，发酵过程中向培养基中加入伯胺化合物，所述的伯胺化合物为氨基酸类；

（3）从发酵产物中分离纯化所述的红醇酮类化合物；

所述的链霉菌为链霉菌CGMCC No. 15540；

所述的固态或液态发酵的时间为6～8天。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的伯胺化合物的加入浓度为质量浓度1-40 g/L或摩尔浓度10～1000mM；

所述的氨基酸类化合物包括常规的20种氨基酸、γ-氨基丁酸、α-氨基己二酸、邻氨基苯甲酸、5-氟-邻氨基苯甲酸、5-氯-邻氨基苯甲酸、间氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸、3-氨基-2-甲基苯甲酸或3-羟基-2-氨基苯甲酸。

8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，

步骤（1）所述的种子培养的方法为：

将-80℃冷冻保藏的链霉菌CGMCC No. 15540孢子悬液，接种于斜面培养基，28℃培养7-10 d，成为富含新鲜成熟孢子的斜面种子；所述的斜面培养基为：可溶性淀粉10.0 g/L，酵母提取物4.0 g/L，麦芽提取物10.0 g/L，葡萄糖4.0 g/L，琼脂15.0 g/L，pH6.0-7.0；

步骤（2）所述的固态发酵方法为：

取富含链霉菌CGMCC No. 15540新鲜成熟孢子的斜面种子，用无菌水或20%甘油将孢子洗下，振荡分散后将孢子悬液均匀涂布于ISP2培养基平板，28℃培养8天；所述的ISP2培养基为：酵母提取物4.0 g/L，麦芽提取物10.0 g/L，葡萄糖4.0 g/L，琼脂15.0 g/L，pH6.0-7.0；

步骤（2）所述的液态发酵方法为：

取富含链霉菌CGMCC No. 15540新鲜成熟孢子的斜面种子，挖块接种于装有液体发酵培养基的摇瓶中，28℃摇床振荡培养6天，收集发酵液，经离心或过滤后得到发酵上清液；所述的液体发酵培养基为：酵母提取物4.0 g/L，麦芽提取物10.0 g/L，葡萄糖4.0 g/L，pH6.0-7.0。