[发明专利]一种胰高血糖素样肽-1类似物缓释微球制剂及其制备方法

说明书

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种胰高血糖素样肽‑1类似物缓释微球制剂及其制备方法。所述微球重量组分包括10‑25份胰高血糖素样肽‑1类似物，1‑5份β‑环糊精衍生物，100份PLGA和聚己内酯混合物，15‑25份PEG，其中PLGA和聚己内酯的质量比为1：0.2‑1。采用复乳‑乳化溶剂挥发法制备包载胰高血糖素样肽‑1类似物的载药微球，本发明制备的微球释药周期长，药物稳定性良好，安全性高，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种胰高血糖素样肽-1类似物的缓释微球制剂及其制备方法。

背景技术

糖尿病是一种全球性疾病，是人类健康的主要威胁之一。近年来，全球糖尿病病患人数急剧增加，估计到2030年，全球的患者数量将超过3亿，其中Ⅱ型糖尿病占据患者总数的90％以上。

胰高血糖素样肽1(glucagon likepeptide-1,GLP-1)是一种能够增加胰岛素分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素激素，仅在高血糖浓度时增加胰岛素的分泌，而在正常血糖浓度时并无此作用；此外，GLP-1还能够减缓β细胞凋亡，促进其再生，为2型糖尿病的治疗提供了新选择。由于GLP-1在体内半衰期很短，被二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV) 的快速降解和肾脏代谢作用，使其临床应用受到了很大限制。因此，近年来人们不断致力于开发更稳定的新型GLP-1类似物，以抵抗其在体内的降解，延长GLP-1的生物半衰期。

GLP-1类似物作为一类多肽药物，目前只能注射给药，为了提高患者顺应性，缓释注射剂、非注射给药成为这一类药物研发的主要方向。通过结构修饰，掩盖DPP-Ⅳ酶位点，延长生物半衰期，是目前最主流的做法。这种结构修饰包括链接高分子蛋白和聚乙二醇修饰两种，一周一次的阿必鲁肽和杜拉鲁肽就属于典型的前一种。阿必鲁肽是将2个GLP-1 分子通过基因工程的方法和人血清白蛋白相连，构建成具有长效作用的GLP-1融合蛋白。由于阿比鲁肽分子既能抵抗DPP-Ⅳ对GLP-1的降解作用，同时也能与血浆白蛋白结合，使其在体内血清半衰期达到5-8天。杜拉鲁肽是将天然GLP-1(7-37)氨基酸序列中第8位的 Ala替换为Gly以抵抗DPP-Ⅳ酶的切除，还将第22位的Gly替换为Glu，36位的Arg替换为Gly。然后通过GGGGSGGGGSGGGGS将GLP-1分子和人IgG4抗体Fc片相连。通过与Fc片段链接，杜拉鲁肽可降低药物在体内的免疫原性以及延缓肾脏对药物的清除。

对GLP-1及其类似物进行PEG修饰可以使其稳定性增加，不易被DPP-Ⅳ水解，且PEG化的化合物分子量增加后能延缓肾脏对其的清除。尽管已有多个聚乙二醇修饰蛋白或多肽药物上市，但聚乙二醇修饰GLP-1类似物起步较晚，仅索玛鲁肽进入三期临床。当然也有的公司通过制剂的手段，制成缓释微球，实现一周一次给药，典型的产品就是艾塞那肽。也有的公司直接避开了注射给药的弊端，开发植入、口服、透皮和吸入之类的产品，其中口服给药是最理想的给药途径，但是需要解决GLP-1类似物在肠胃中被胃酸、酶破坏和吸收等诸多难题，以提高生物利用度，降低个体差异。

由于糖尿病是慢性病，需要长期治疗，而现有的GLP-1类似物制剂药物作用时间短，需要每日或每周注射给药，长期注射给患者带来了很大的痛苦和不便，致使患者的依从性很差，临床上急需一种长效且具有缓释作用的GLP-1类似物制剂以减轻患者的痛苦，提高患者的依从性。因此，为临床提供一种GLP-1类似物的长效缓释制剂具有重要的现实意义。