[发明专利]氘代嘧啶类化合物、制备方法、药物组合物、制剂和用途

说明书

本发明提供一种氘代嘧啶类化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，其制备方法、药物组合物、制剂和用途，该类化合物或其盐或其药物组合物、药物制剂可以对EGFR蛋白酶的变异形态产生抑制作用，能够有效抑制多种肿瘤细胞的产生，可用于制备抗肿瘤药物等，且该类化合物与AZD9291相比能够提高血液中药物的浓度和稳定性，从而可以减少药物的使用剂量，降低药物的毒副作用。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，更具体地，涉及一种氘代嘧啶类化合物、制备方法、药物组合物、制剂和用途。

背景技术

AZD9291(Osimertinib，奥希替尼)是第三代表皮生长因子受体EGFR(epidermalgrowth factor receptor,EGFR)抑制剂，EGFR是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一，对EGFR T790M突变的非小细胞肺癌有良好的抑制效果，成为肺癌患者在使用吉非替尼(Gefitinib)，厄罗替尼(Erlotinib)或阿发替尼(Afatinib)产生耐药后的二线治疗药物。

现有技术中，对AZD9291的药物代谢研究(M.R.V.Finlay,et al,J.MedChem.2014，57，8249)显示AZD9291在动物和人体内不稳定，会有一定的毒副作用，如果能够对AZD9291进行改进以提高其稳定性，可以预计其毒副作用将会降低。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种氘代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，该类化合物可以对EGFR蛋白酶的变异形态产生抑制作用，能够有效抑制多种肿瘤细胞的生产，可用于制备抗肿瘤药物等，且该类化合物的盐类能够提高血液中药物的浓度和稳定性，从而可以减少药物的使用剂量，降低药物的毒副作用。

本发明还提出一种氘代嘧啶类化合物的制备方法。

本发明的另一目的提供一种药物组合物，其包含上述氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物。

本发明的又一目的提供一种药物制剂，包含上述药物组合物。

此外，本发明还提出了上述氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，含有其的药物组合物及含有药物组合物的药物制剂在制备用于抑制表皮生长因子受体药物中的用途。

另外，本发明又提出了上述氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，含有其的药物组合物及药物制剂在制备用于抑制癌细胞药物的用途。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

根据本发明第一方面实施例的氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，所述氘代嘧啶类化合物的结构式如下述式(Ⅰ)所示：

其中:R1，R2，R3，R4和R5独立地选自氢或氘。

也就是说,R1，R2，R3，R4和R5可以是氢，也可以是氘，也可以是其中的一个或多个是氢，其余的为氘，具有独立的选择性。

优选地，所述式(Ⅰ)的化合物可以选自下列化合物：

其中，式(1)化合物的中文名称为：N-(2-{[2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-({4-[1-(甲基-d₃)-(2,4,5,6,7-d₅)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基}氨基)苯基)(丙-2-烯-d₃)酰胺。

英文名称：