[发明专利]氘代嘧啶类化合物、制备方法、药物组合物、制剂和用途

权利要求书

1.一种氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，所述氘代嘧啶类化合物的结构式如下述式(Ⅰ)所示：

其中:R1，R2，R3，R4和R5独立地选自氢或氘。

2.根据权利要求1所述的氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，其中，所述氘代嘧啶类化合物选自结构式如下述式(1)～式(8)所示化合物：

3.根据权利要求1或2所述的氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物，其中，所述氘代嘧啶类化合物的药学上可接受的盐为其甲磺酸盐。

4.一种氘代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述氘代嘧啶类化合物的结构式如下述式(Ⅰ)所示：

所述制备方法包括以下步骤：

步骤1，将吲哚-d7与氘代甲烷化合物在无水四氢呋喃和氢化钠存在的条件下反应生成中间体a，所述中间体a的结构式如式(a)所示；

步骤2,将2,4-二氯嘧啶或2,4-二氯-5-氘-嘧啶、二甲基二乙醚和氯化铝在室温下反应，并向反应液中加入所述中间体a以得到中间体b，所述中间体b的结构式如式(b)所示；

步骤3，将所述中间体b、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺或4-氟-2-(甲氧基-d3)-5-硝基苯胺、2-戊醇与对甲苯磺酸通过油浴加热，反应生成中间体c,所述中间体c的结构式如式(c)所示；

步骤4，将所述中间体c与三甲基乙二胺或其氘代物、碳酸盐和乙腈通过油浴加热反应，得到中间体d，所述中间体d的结构式如式(d)所示；

其中，R1，R2，R3，R4和R5独立地选自氢或氘,

步骤5，向所述中间体d的溶液中依次加入氯化铵、丙酮和水形成混合物，待所述混合物降温至0℃时加入锌粉，并保持在0℃条件下反应以得到中间体e,所述中间体e的结构式如式(e)所示；

步骤6，将所述中间体e与四氢呋喃和水混合得到混合物，将所述混合物降温至0℃，加入3-氯-丙酰氯-d4，且室温条件下反应一段时间后，在碱性水溶液中反应生成式(Ⅰ)的化合物。

5.根据权利要求4所述的氘代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤6中的3-氯-丙酰氯-d4采用将3-氯-丙酸-d4与无水二氯甲烷混合，降温至0℃，再加入两滴二甲基甲酰胺和亚硫酰氯制备得到。

6.根据权利要求4所述的氘代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，还包括步骤7，将所述式(Ⅰ)的化合物溶于乙腈，再加入甲磺酸得到式(Ⅰ)的化合物的甲磺酸盐。

7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-3中任一项所述的氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物。

8.一种药物制剂，其特征在于，包含权利要求7所述的药物组合物，所述药物制剂为口服制剂或注射剂。

9.根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述口服制剂包括口服固体制剂和口服液体制剂，所述口服固体制剂为片剂、肠溶片、缓释片、颗粒剂或硬胶囊，所述口服液体制剂为口服溶液剂或糖浆剂。

10.根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述注射剂为水针剂或冻干粉剂。

11.权利要求1-3中任一项所述的氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物、权利要求7中所述的药物组合物以及权利要求8中所述的药物制剂在制备用于抑制表皮生长因子受体药物中的应用。

12.权利要求1-3中任一项所述的氘代嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物、权利要求7中的药物组合物以及权利要求8中的药物制剂在制备治疗癌症药物的应用。

13.根据权利要求12所述的应用，其中，所述癌症为非小细胞肺癌。