[发明专利]齐墩果烷型氮糖苷化合物及其在制备治疗抗糖尿病药物中的应用

说明书

本发明公开了一类齐墩果烷型氮糖苷化合物及其在制备治疗抗糖尿病药物中的应用，该化合物的结构式为式中R代表糖基，其是以齐墩果酸C₂₈‑氨基正己酸甲酯为起始原料，将其3位羟基转化为氨基后引入了不同的糖单元制备而成。该类化合物在抗糖尿病方面具有应用价值，药理活性测试显示对蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B具有很好的抑制活性，说明此类齐墩果烷型氮糖苷化合物可以作为一种新型的抗糖尿病药物而加以研究利用。

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及齐墩果烷型氮糖苷化合物及其在制备治疗抗糖尿病药物中的应用。

背景技术

II型糖尿病作为一种内分泌紊乱性代谢类疾病，已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。世界卫生组织(WHO)报道，2015年，在全世界范围内，直接死于II型糖尿病的人数已经达到160万，如果不采取有效地措施，预计到2030年，死于II型糖尿病的总人数会翻倍。蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(protein tyrosinephosphatase1B,PTP1B)具有重要的细胞生物学功能，已成为公认的抗II型糖尿病药物的重要新作用靶标。目前，以PTP1B为靶点的用于治疗II型糖尿病的PTP1B抑制剂(如Trodusquemine和Ertiprotafib)已经进入临床研究阶段。但是随着对PTP1B抑制剂的开发不断深入，发现大多数高效、高选择性的小分子PTP1B抑制剂，由于化合物本身容易电离、细胞渗透性和生物利用度不是很理想，导致难以开发成为有治疗价值的抗II型糖尿病药物。因此，寻找高效、高选择性和药学性质良好的新型PTP1B抑制剂具有重要的研究意义和应用前景。

天然产物结构的多样性和新颖性是新药先导化合物的重要源泉，对天然活性化合物进行化学合成和改性研究又是实现创新药物研究的关键环节和重要课题。研究表明齐墩果烷类化合物作为一类新型的PTP1B抑制剂具有显著的抗II型糖尿病活性，目前已成为抗II型糖尿病药物研究领域的热点之一。抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的活性是目前针对齐墩果酸抗糖尿病的结构修饰的主要策略，其结构修饰主要对C-3、A环、C环和C-28位的修饰。

现有技术对齐墩果酸进行修饰筛选PTP1B抑制剂的报道较多，而关于齐墩果酸氮糖基化合物进行的PTP1B抑制活性的研究尚未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一类新的齐墩果烷型氮糖苷化合物，并为该化合物提供一种新用途。

针对上述目的，本发明所采用的齐墩果烷型氮糖苷化合物的结构式如下所示：

其中，R选自D-葡萄糖基、D-葡萄糖醛酸基、D-半乳糖基、D-甘露糖基、D-甘露糖醛酸基、D-木糖基、L-鼠李糖基、L-阿拉伯糖基、D-岩藻糖基、D-乳糖基、D-唾液酸糖基中任意一种，优选β-D-吡喃葡萄糖基、α-D-吡喃葡萄糖基、β-D-吡喃葡萄糖醛酸基、α-D-吡喃葡萄糖醛酸基、β-D-吡喃半乳糖基、α-D-吡喃半乳糖基、β-D-吡喃甘露糖基、α-D-吡喃甘露糖基、β-D-吡喃甘露糖醛酸基、α-D-吡喃甘露糖醛酸基、β-D-吡喃木糖基、α-D-木糖基、β-L-吡喃鼠李糖基、α-L-吡喃鼠李糖基、β-L-吡喃阿拉伯糖基、α-L-吡喃阿拉伯糖基、β-D-吡喃岩藻糖基、α-D-吡喃岩藻糖基、β-D-吡喃乳糖基、α-D-吡喃乳糖基、β-D-唾液酸糖基、α-D-唾液酸糖基中任意一种。

本发明齐墩果烷型氮糖苷化合物的合成路线和具体合成方法如下：

1、合成化合物24

以干燥二氯甲烷为溶剂，将化合物23与吡啶重铬酸盐(PDC)按摩尔比为1:2，室温搅拌反应4h。反应完毕后，过滤，减压蒸除溶剂，浓缩物经硅胶柱层析，得到化合物24。

2、合成化合物25