[发明专利]一种通过离子交换技术制得的巯嘌呤咀嚼片及其制备方法

说明书

本发明公开了一种通过离子交换技术制得的巯嘌呤咀嚼片及其制备方法，其特征在于将巯嘌呤微粉化，与阳离子交换树脂和十二烷基硫酸钠水溶液混合进行离子交换，通过湿法制粒工艺最终制成咀嚼片。该处方工艺适合规模化生产，质量可控。离子交换技术克服了巯嘌呤刺激性大，口感苦涩，易产生不良反应的缺点，咀嚼片服药方便，口感舒适，释放速度快，稳定性优异，有效的提高了患者的服药顺应性。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种含巯嘌呤的咀嚼片及其制备方法。

背景技术

癌症疾病目前是当今世界上威胁全球人类健康与生命的头号杀手。急性淋巴细胞白血病是癌症的一种，占癌症总的发病率的5％左右，其中成人患癌症的占2％，儿童患癌症的占30％。急性淋巴细胞性白血病(ALL)是最常见的儿童肿瘤性疾病，是指前体B、T或成熟B淋巴细胞发生克隆性异常增殖所致的恶性疾病。可能导致发生儿童白血病的因素包括遗传、环境、病毒感染、免疫缺陷等因素。

急性淋巴细胞白血病在世界各国均存在较高的发病率，在我国的发病率大约是3-4/10万人口，欧洲和北美发病率最高，死亡率为3.2-7.4/10万人口，亚洲和南美洲发病率较低，死亡率为2.8-4.5/10万人口。我国青少年儿童数量众多，亟需一种质量稳定，疗效确切，能有效的解决儿童服药顺应性和便利性的ALL治疗药物。

巯嘌呤是一种嘌呤类似物，属于嘌呤拮抗剂类抗代谢物。1951年，巯嘌呤首次被发现，仅两年后，美国食品和药品管理局(FDA)在1953年批准了巯嘌呤上市。目前已在美国、欧洲、日本、中国等多个国家和地区上市，收载入USP、BP、EP、ChP。剂型包括片剂、口服混悬剂和散剂。主要用于急性白血病(包括急性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病)的维持治疗，同时也被用于治疗恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、真红细胞增多症、银屑病关节炎、和炎症性肠炎(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)等疾病的治疗。巯嘌呤能够抑制酰胺转移酶，从而干扰嘌呤核苷酸合成；能够抑制次黄嘌呤核苷酸转为腺嘌呤核苷酸及次黄嘌呤核苷酸转为黄嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸的过程；还能够抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的合成及引起脱氧腺苷三磷酸(dATP)和脱氧鸟苷三磷酸(dGTP)水平的下降。这使得巯嘌呤能够有效抑制DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长。

作为针对儿童患者较多疾病的药物，如何提高儿童服药的顺应性，是制剂需要解决的关键问题。市售普通片剂和散剂对儿童患者来说，服药顺应性较差。专利WO2013034931公开了一种口服混悬剂的组合物，使用粒度3μm-85μm的原料制备巯嘌呤混悬剂，该混悬剂在低于25℃的储存条件下，不开封状态的效期为1年，该混悬剂在体内吸收迅速。该专利产品巯嘌呤口服混悬剂由Nova公司开发，于2012年在EMA获批上市，2014年在FDA获批上市。虽然对儿童服药的顺应性有了明显的益处，但目前已上市的混悬剂存在如下缺点：①有效期短，不开封状态下效期仅为1年，开封后仅能保存60天；②对储存温度要求严格，储存温度不能高于25℃；③粘度较高，触变性欠佳，精准定剂量难，不利于服用；④混悬剂规格大，较大的体积及必须附带的给药装置，整体携带便利性差。

上述的专利、产品及其他相关的技术并未提供出巯嘌呤制剂治疗ALL的最优方案。针对现有产品的缺点，本技术方案提供了一种巯嘌呤咀嚼片的解决方案，克服了现有市售混悬剂的稳定性差，不易保存，携带不便等缺点。该处方工艺适合规模化生产，质量可控。采用离子交换技术克服了巯嘌呤刺激性大，口感苦涩，易产生不良反应的缺点，有效的提高了患者的服药顺应性。

咀嚼片通常与普通片辅料和工艺相似，其与普通片剂最大的区别在于，咀嚼片必须具有良好的口感。巯嘌呤口感苦涩，作为主要患者人群为儿童或青少年的巯嘌呤咀嚼片，相较于口服混悬液，在口腔中滞留时间更长，更有必要通过制剂学手段掩盖药物的苦味。

离子交换树脂掩味技术是近年的热点技术，离子交换树脂是一种不溶于水的大分子聚合物，结构中含有酸性或碱性基团可以与药物进行离子交换。离子交换树脂通过自身平衡离子与离子形态巯嘌呤相互交换，使巯嘌呤进入离子交换树脂骨架，并依靠静电作用相互吸附，形成药脂复合物，从而掩盖巯嘌呤药物的不良口感。