[发明专利]诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs

说明书

本发明提供了诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs。本发明PROTACs结构如下：其中，化合物(I)中，L₁为带有或不带有取代基的C1‑C30的直链或支链烷基，L₁中任意的碳原子任选的被杂原子所取代；R₁、R₂、R₃、R₄分别独立的为带有或不带有取代基的C1‑C30的直链或支链的烷基，带有或不带有取代基的C1‑C30的芳基，带有或不带有取代基的C1‑C30的直链或支链的烷基芳基，或者带有或不带有取代基的C1‑C30的直链或支链的芳基烷基；X₁、X₂、X₃、X₄分别独立的为卤素。

技术领域

本发明涉及肿瘤防治药物领域，具体而言，涉及诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大高发疾病之一，我国科学和技术发展规划纲要已将恶性肿瘤的基础和应用研究列为公共卫生与重要疾病防治的关键科学问题。因此，新型抗肿瘤药物的研究不仅是临床肿瘤治疗和提高我国人民健康水平的迫使需要，而且对于我国医药产业和社会发展具有重要意义。

在诸多肿瘤相关基因网络中，p53基因是与人类恶性肿瘤相关性最高的肿瘤抑制基因，它在DNA转录、细胞生长和增殖以及许多代谢过程中都有重要作用，能有效地抑制组织增生、促进细胞凋亡，具有维持基因组稳定、抑制或阻止细胞转化的功能，从而抑制恶性肿瘤的发生和发展。p53基因受下游众多因子调节，其中，MDM2蛋白对p53的平衡和活性起到最重要的调节作用。

MDM2是与p53相关性最高的E3连接酶，与p53之间保持着精细的平衡。MDM2蛋白与野生型p53(p53基因表达产生)相互拮抗，一方面，二者形成负反馈调节通路(NegativeFeedback Loop)，共同调节细胞周期；MDM2也发挥E3泛素连接酶的作用，诱导p53被蛋白酶体识别、降解而直接清除。另一方面，高表达的MDM2蛋白可使p53基因失活，细胞内低浓度的p53基因又可降低mdm2基因转录，关闭p53-MDM2负反馈环路，使p53基因回到维持细胞正常功能状态的水平。在人肿瘤细胞中，MDM2蛋白会由于各种原因产生过量表达累积，从而与p53之间的调节作用失去平衡。

E3泛素连接酶是泛素蛋白酶体系统中的关键酶，其催化蛋白质的泛素化，靶向蛋白酶体降解。E3连接酶作为小分子的靶标变得越来越重要，既可用于直接抑制，又可通过双功能化合物PROTACs靶向诱导非天然新基质的降解。

然而，现有PROTACs在生物利用度以及稳定性等方面仍有很多不足之处，这也限制了PROTACs的使用。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs,以解决现有化合物所存在的不足之处。

本发明的第二目的在于提供一种所述的诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种所述的诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs的应用。

本发明的第四目的在于提供一种包含所述的诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs药物或药物组合物。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs，结构如下：