[发明专利]阿克拉霉素类似物及其制法和用途

说明书

本发明提供了一种阿克拉霉素类似物及其制法和用途，具体地，本发明提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物。本发明还提供了通过生物工程菌发酵方法制备该化合物的方法，以及该化合物用于制备抗肿瘤药物的用途。

技术领域

本发明属于药物领域和生物技术工程领域，具体地，本发明涉及一类新型阿克拉霉素类似物及其制法和用途。

背景技术

蒽环类抗生素拥有一个蒽环骨架，还包括糖基修饰和其他一些特殊修饰。蒽环类抗生素临床上主要被用于治疗白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和肺癌等。

研究表明，蒽环类药物抑制肿瘤生长的作用机理有三种：(1)通过嵌入DNA双链的碱基之间，形成稳定复合物，抑制DNA复制与RNA合成，从而阻碍快速生长的癌细胞的分裂；(2)抑制拓扑异构酶II，影响DNA超螺旋转化成为松弛状态，从而阻碍DNA复制与转录；(3)螯合铁离子后产生自由基从而破坏DNA、蛋白质及细胞膜结构。

阿克拉霉素A又名阿柔比星，是第二代葸环类抗肿瘤抗生素，为细胞周期非特异性药，能抑制DNA和RNA的合成。有较强的抗癌活性并可口服给药，对心脏的毒性远低于阿霉素，无明显的免疫抑制和骨髓抑制作用。临床使用中用其盐酸盐形式，对急性白血病有高度缓解作用，对子宫体癌、肝癌、胃肠道癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌和恶性淋巴瘤等均有效。早期在对阿克拉霉素A分离时，还得到了其余阿克拉霉素类天然产物，包括阿克拉霉素B、阿克拉霉素X和MA144-S1等。

大多数蒽环类抗生素的结构差异主要体现在糖基结构上的差别，而针对蒽环骨架的改造的研究则较少。为了提高阿克拉霉素的抗肿瘤活性以及其他特性，本领域一直在尝试针对蒽环骨架进行改造从而得到阿克拉霉素的各类衍生物或类似物，然而迄今为止尚未开发出具有更高活性等优点的阿克拉霉素类似物。因此，本领域迫切需要开发各类新型的阿克拉霉素类似物。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型的阿克拉霉素类似物及其制备。

本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物：

其中，所述的R₁和R₂各自独立地选自下组：H、

或所述的R₁和R₂共同构成以下基团：

其中，表示连接位点。

在另一优选例中，所述的化合物选自下组：

本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

(1)提供一种加利链霉菌(Streptomyces galilaeus MA144-M1)突变菌株，其特征在于，所述的菌种中阿克拉霉素生物合成基因簇中的酮基合酶基因(aknB)和链延伸因子基因(aknC)被失活敲除；

(2)培养所述的菌株，并对发酵产物进行分离，得到所述的式I化合物。

在另一优选例中，所述步骤(2)中还包括步骤(b)：

(b)用突变蒽环骨架饲喂所述的菌株，得到如式I所述的化合物；其中，所述的突变蒽环骨架如下式IIa所示：

在另一优选例中，所述步骤(b)前还包括步骤(a)：