[发明专利]取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途

说明书

本发明涉及取代吡咯‑4‑烷基胺类化合物及其用途。具体地，本发明提供一种式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，它们被用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于(a)抑制瞬时受体电位通道蛋白；(b)治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病，式中，各基团定义如说明书中所述。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体地涉及一种取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途。

背景技术

1999年，Jaquemar等首先在人类肺成纤维细胞中分离出类似锚蛋白跨膜蛋白(ankyrin-like protein)，2003年，Story等发现在小鼠背根神经节中表达一种被称为ANKTM1的锚蛋白，经序列分析发现其是TRP离子通道家族的一员，即TRPA1。TRPA1具有6次跨膜蛋白，其N末端和C末端均在胞内，S5-S6跨膜结构域亲水区形成孔道，特异性结构是其N端存在至少14个锚蛋白重复序列。TRPA1 主要分布在背根神经、三叉神经和迷走神经的初级感觉神经元上，且在肽能和非肽能神经元均有表达。近几年研究表明，在一些非神经细胞上也有TRPA1的表达，如内耳毛细胞、肠嗜铬细胞、血管内皮细胞、牙髓成纤维细胞角质细胞、胰岛细胞等。

TRPA1能够被多种化学物质激活，根据其激活机制可以将其分为亲电性激动剂和非亲电性激动剂，亲电性激动剂大部分是通过与TRPA1通道的N末端半胱氨酸残基的共价修饰来实现激活作用，如异硫氰酸烯丙酯(AITC)是通过可逆的共价结合N端半胱氨酸残基而激活TRPA1引起疼痛，而非亲电激动剂对 TRPA1通道具有一个双向调节的作用，即低浓度表现激活作用，高浓度表现拮抗作用，如薄荷醇、阿扑吗啡、尼古丁等；根据这些刺激物的来源又可以将其分为内源性激动剂和外源性激动剂，内源性激动剂大部分是内源性炎性介质，如氧化应激和硝化应激产物，H₂O₂、O₃、NO、4-羟基壬烯酸(4-HNE)、4-ONE、 4-HHE等，外源性激动剂包括辣椒素、姜醇、香芹酚等天然的辛辣成分和丙烯醛、丁烯醛、催泪瓦斯等环境刺激物及一些全身麻醉药异氟烷、地氟烷等。同时，TRPA1也可以被伤害性冷刺激(＜17℃)和机械性刺激所激活。

近年来的研究发现TRPA1(尤其是TRPA1)通道与疼痛、神经病变等疾病相关。目前，国内研究较少，但国外制药公司已经开发了一系列嘧啶二酮类 TRPA1抑制剂，TRPA1通道也已成为新型镇痛药的研究热点。目前多种技术手段包括RNA干扰、基因敲除等已经明确了在疼痛感受中TRPA1的作用。 TRPA1拮抗剂的急性疼痛和慢性疼痛的1期和2期临床试验正在进行中，以取代传统使用的阿片肽类镇痛药。TRPA1作为镇痛药物的新靶点，必将开拓新型镇痛药的研究方向。对TRPA1通道的功能和作用人们还在不断进行深入的了解，最新研究发现其阻断剂具有抗抑郁和抗焦虑作用。此外，TRPA1还是一个已经被证实了治疗炎症、呼吸障碍(哮喘、咳嗽、慢性堵塞性肺病)、与氧化应激有关的瘙痒、降低尿路感染和炎症性肠病的靶标，各大制药公司在这领域非常活跃。

综上，本领域需要开发以TRP为靶点的药物，为目前多种难治性疾病带来新的疗法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以TRP(尤其是TPRA1)为靶点的药物。

本发明的第一方面，提供一种式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于(a)抑制瞬时受体电位通道蛋白；(b)治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病：

其中：

R¹为取代或未取代的C6-C20芳基或取代或未取代的5-12元杂芳基；

R²为取代或未取代的C6-C20芳基或取代或未取代的5-12元杂芳基；