[发明专利]取代邻羟基苯酮化合物在制备治疗神经变性疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了一种取代邻羟基苯酮化合物或其在药学上可接受的盐在制备治疗神经变性疾病药物中的应用，其结构如式I所示，式I中，R₁的结构式为R₂的结构式独立地为‑NR₈R₉或者含有‑N的五元环、六元环或七元环；R₃独立地选自H、羟基、胺基、C₁‑C₁₀烷基、C₁‑C₁₀烯基、芳基，或C₁‑C₁₀卤代烷基、C₁‑C₄氧杂烷基、C₁‑C₄氮杂烷基，或卤素；该类化合物不仅具有乙酰胆碱酯酶抑制活性，其水解产物还具有金属离子螯合作用，因而可以从多个靶点进行治疗，适合用于制备治疗神经变性疾病药物，特别适合用于治疗阿尔茨海默症或帕金森氏病，具有较好的神经变性疾病应用前景。

技术领域

本发明涉及邻羟基苯酮的衍生物领域，具体涉及一种取代邻羟基苯酮化合物在制备治疗神经变性疾病药物中的应用。

背景技术

目前我国人口的老龄化问题日趋严重，《2011年度中国老龄事业发展统计公报》显示，截止2011年末，全国60岁及以上人口数量已达1.85亿，已经进入了老年型社会。其中，老年痴呆症等退行性疾病是老年人的常见病和多发病，65岁以上人群的发病率为8％，75岁以上为20％，到85岁以上则高达40％。

目前治疗老年痴呆的主要上市药物为五个乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)抑制剂和一个N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid，NMDA)受体拮抗剂，但均只能延缓轻度或中度AD(阿尔茨海默病)病人的症状，难以遏制或逆转AD的病情发展。

已上市药物的治疗策略主要针对某一靶点，采用“一个药物、一个靶点、一个疾病”的模式，难以达到理想的AD治疗效果，如乙酰胆碱酯酶抑制剂仅能延缓轻、中度AD病人的症状；γ分泌酶抑制剂会对生长、发育相关的Notch信号通路产生影响；PPARγ不仅与神经保护相关，还在脂肪形成、糖脂代谢，以及免疫系统中发挥重要作用，因此其激动剂容易产生外周副作用；GSK-3抑制剂由于缺乏特异性，会阻断所有GSK-3底物的磷酸化，导致Wnt信号通路中β连环蛋白浓度增加，长期使用有引发癌症的危险；金属离子螯合剂大多由于水溶性较高，难以穿透血脑屏障达到治疗部位发挥作用。

研究表明，AD的发病机制十分复杂，所以，使用单一靶点药物不能有效控制或治愈AD。双靶点药物通过对疾病的不同病理生理环节发挥作用，可以增强疗效，减少副作用，为AD的新药研发提供了新的思路。

近年来，双靶点抗AD药物的研发已经取得了一定的成果，已经有多靶点药物进入了临床试验。比如进入II期临床研究的Ladostigil就具有AChE和MAO双重抑制活性。还有部分化合物也处于临床前研究阶段，如Kogen研究小组利用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)氟西汀(fluoxetine)和AChE抑制剂利伐司替明中共有的甲乙胺结构进行骈合，得到新化合物1对AChE和SERT都有较高的抑制活性；Elsinghorst等人通过含酰肼的连接链将三碘季铵酚与他克林连接，得到化合物2具有拮抗M2受体的能力，并且对AChE的抑制活性在纳摩尔水平(中国药物化学杂志.2011,21:433-441.)。