[发明专利]大环内脂的结晶形式及其用途

说明书

本文描述大环内脂化合物的新型结晶形式及其药物组合物。另外，本文描述用于制备所述结晶形式的方法。

相关申请的交叉引用

本申请为申请日是2011年3月22日、申请号是201180017462.9(PCT/US2011/029424)、发明名称为“大环内脂的结晶形式及其用途”的中国申请的分案申请。

本申请要求于2010年3月22日提交的美国临时申请61/316,063的权益，其是以引用的形式并入本文中。

技术领域

本文所述的发明涉及大环内脂化合物。更具体来说，本发明涉及所述大环内脂化合物的新型结晶形式、用于制备所述结晶形式的方法以及含有所述晶形的药物组合物。

发明背景及概述

应了解，被认为是进一步发展为药物的候选物的化合物有利地具有所需的生物特性和物理特性，以使所述化合物适用于制造药物产品。例如，可更容易地制造并且配制形成稳定固体的化合物，所述稳定固体包括结晶固体。应进一步了解，也可更容易地制造并且配制单个物理形式的化合物，所述单个物理形式的化合物是稳定的并且另外可制备成大致不含其它物理形式。本文中应了解，不同的物理形式可具有显著不同的物理特性，如不同的溶解性特征、不同的生物利用率和/或生物暴露、不同的稳定性等。

在美国专利申请公布号US 2006/0100164中公开了某些大环内酯类抗生素化合物。前述公布及本文所引用的各其它公布是以引用的形式并入本文中。这些大环内脂中的一个是化学文摘登录号(Chemical Abstracts Registry Number)为760981-83-7，也被称为CEM-101和索苏霉素(solithromycin)的氟酮内酯。本文描述CEM-101的非晶形形式的制备。WO 2009/055557中描述了CEM-101的替代制备。CEM-101具有以下化学结构：

本文发现，CEM-101能够被分离成提供本发明的例证性实施方案的各种结晶形式。取决于分离的方法，CEM-101能够被分离成结晶形式作为具有一系列不同的物理特性的材料。这是因为CEM-101能够以一种以上的结晶形式存在，即：CEM-101展现多晶型。CEM-101能够被分离成本文中表示为晶形I和晶形II的至少两种结晶形式，晶形I和晶形II各自为纯或大致上纯的，和/或不含或大致不含另一种晶形。也可以分离晶形I与晶形II的各种混合物。另外，能够获得作为一种或多种结晶材料的混合物并且也包括非晶形固体的固体。

附图简述

图1和图2分别给出晶形I和晶形II各自的X射线粉末衍射(XRPD)光谱的例证性实例，在图1和图2中，X轴上显示度数2θ并且Y轴上显示相对强度。

下文的实施例的表1至4中提供晶形I和晶形II各自的峰的更详细列表，在表1至4中，峰被表示为相对强度％(I/I0×100)。应了解，在X射线粉末衍射光谱中所测量的°2θ(或相应的d-间距)的精确值可依赖于所分析的具体样本以及所使用的具体分析程序而变。至少为±0.1°2θ并且在一些情况下至少为±0.2°2θ的一系列的值可为典型的。在不同的仪器上测量独立制备的样本可能引起大于±0.1°2θ和/或±0.2°2θ的变化性。

发明详述

CEM-101的新型物理形式，即晶形I，是可以用X射线粉末衍射图来描述的结晶形式。近似位置在约°2θ＝8.8、10.5、13.2以及18.6的峰代表这个结晶形式。图1示出晶形I的X射线粉末衍射光谱的实例。下表1至2描述所述峰的更详细的分析。通过热重量分析(TGA)，CEM-101的晶形I示范最小重量损失。通过卡尔费休滴定(Karl Fisher titration)，典型批次的水测定是0.6至1.1％。动态蒸汽吸附指示所述材料是部分吸湿的，但晶形I固体在解吸时分离。通过DSC分析，CEM-101的晶形I在约200℃时熔融。