[发明专利]艾沙康唑硫酸酯及其中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种艾沙康唑硫酸酯及其中间体的制备方法。发明所述艾沙康唑硫酸酯制备包含化合物C2及化合物A4的制备过程。因此其制备过程效率更高，无需柱层析纯化。且本发明使用化合物A4进行脱保护和离子交换时，仅需通过简单的纯化步骤，例如直接重结晶纯化、过滤、干燥即得固体。因此，本发明的制备方法与现有技术相比，产物纯度高，合成效率更好。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种艾沙康唑硫酸酯及其中间体的制备方法。

背景技术

2015年3月6日，美国食品和药品监管局(FDA)批准Cresemba(艾沙康唑硫酸酯)，一种新抗真菌产品用于治疗侵袭性曲霉菌病[aspergillosis]和侵袭性毛霉菌病[mucormycosis]，罕见但严重感染。艾沙康唑是广谱、水溶性唑类抗真菌药，在美国被指定为合格感染病产品(QIDP)资格。该药拥有用于治疗中至重度肾功能不全患者侵袭性真菌感染的快速审批资格，以及治疗侵袭性曲霉病和接合菌病的孤儿药资格。

艾沙康唑硫酸酯的制备工艺包括如下两个关键中间体C2和A4-1的制备，

其中，现有工艺中中间体C2一般采用如下方法进行制备：将化合物C1与1-氯乙基氯甲酸酯在N,N-二异丙基乙胺的存在下进行反应，得到化合物C2。反应式如下所示，

中间体A4-1的制备过程中，化合物A3与C2反应得到A4-1需要在45-55℃的条件下进行。由于原料C2及A4-1产物热稳定较差，高温加热会导致该步反应杂质过多。另外，现有技术该步反应中，三氮唑成盐所用的反应物均为碘化物，例如碘化钾或碘化钠，而碘化物在较高温度下使得化合物C2化学键易断裂，产生的杂质较多，因而需要将此步骤得到的化合物A4-1使用柱层析等方法分离纯化才能用于下一步反应。

另外现有工艺制备艾沙康唑硫酸酯终产品时，例如将上述化合物A4-1进行脱保护基并经过离子交换得到终产物时，通常需要冷冻干燥，过程繁琐，耗时耗力，而且最终产物纯度不高。

综上所述，现有艾沙康唑硫酸酯的制备方法存在多种问题，为了提高其生产效率、终产物的收率及纯度，有必要对其制备方法进行改进。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案。

一种艾沙康唑硫酸酯的制备方法，其包括如下所示化合物C2的制备方法，将化合物C1与1-氯乙基氯甲酸酯在碱金属碳酸盐的存在下反应得到化合物C2，

根据本发明，所述碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂中的一种、两种或三种，优选碳酸钠。

根据本发明，所述反应的温度为-5～30℃，优选为-5～15℃，还优选为0～5℃。

根据本发明，所述化合物C1、1-氯乙基氯甲酸酯及碱金属碳酸盐的摩尔比为1:(1～2):(1～4)，优选为1:(1～1.5):(2.5～3)。

根据本发明，所述反应完成后，将反应液过滤，滤液加NaHCO₃水溶液，在低温下猝灭，分取有机相，洗涤、浓缩得产物。优选所述低温是冰水浴。

本发明上述艾沙康唑硫酸酯的制备方法，还包括下式所示化合物A4的制备方法，将上述化合物C2与A3在碱金属溴化物的存在下反应得到化合物A4，

优选地，所述制备A4的反应在碱金属溴化物与四丁基溴化铵的存在下反应。

根据本发明，所述反应的温度为10～35℃，优选为20～30℃，还优选为25～30℃。