[发明专利]艾沙康唑硫酸酯及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种艾沙康唑硫酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下所示化合物C2的制备方法，将化合物C1与1-氯乙基氯甲酸酯在碳酸钠的存在下反应得到化合物C2，

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物C1、1-氯乙基氯甲酸酯及碱金属碳酸盐的摩尔比为1:(1～2):(1～4)。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括下式所示化合物A4的制备方法，将化合物C2与A3在碱金属溴化物与四丁基溴化铵的存在下反应得到化合物A4，

所述碱金属溴化物与四丁基溴化铵的摩尔比为(5～1):1；

所述反应的温度为10～35℃；

所述反应使用的溶剂为腈类溶剂。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属溴化物选自溴化钾、溴化钠、溴化锂或溴化铵中任意一种、两种或多种的混合物。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括将反应得到的产物A4进行一次或多次重结晶；所述重结晶的方法包括：将反应得到的产物溶于卤代烷烃类溶剂中，然后将所得溶液加至醚类溶剂中，过滤干燥得到固体。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶的溶剂组合为二氯甲烷/异丙醚。

7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将化合物C0与Boc-肌氨酸在DMAP和EDC或其盐的存在下反应；

(2)将化合物C1与1-氯乙基氯甲酸酯在碳酸钠的存在下反应得到化合物C2

(3)化合物A2和2-溴-4-氰基苯乙酮反应得到化合物A3，

(4)将上述化合物C2与化合物A3反应得到化合物A4

(5)将上述化合物A4脱保护基得到化合物A5

(6)向化合物A5中加入硫酸树脂，经离子交换反应得到化合物A5，即艾沙康唑硫酸酯

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述脱保护基采用盐酸溶液。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸溶液选自HCl/乙酸乙酯、HCl/四氢呋喃或HCl/甲醇溶液。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括将步骤(5)得到的产物进行一次或多次重结晶；所述重结晶的方法包括：将步骤(5)得到的产物溶于醇类溶剂中，室温搅拌下加入酯类溶剂，过滤，干燥得到固体。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂和酯类溶剂的组合为无水甲醇/乙酸乙酯。

12.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，所述离子交换反应的温度为-5-30℃。

13.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，反应使用溶剂为无水醇类溶剂。

14.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括将步骤(6)得到的固体产物进行纯化的步骤，所述纯化的方法包括：将固体产物溶于无水乙醇中，室温搅拌下加入异丙醇，过滤、洗涤后真空减压。